[развернуть]

Доп.данные

Владелец регистрационного удостоверения: ФАРМСТАНДАРТ, АО (Россия) Произведено: ASTRAZENECA PHARMACEUTICALS LP (США) Расфасовано: BRISTOL-MYERS SQUIBB Company (США) Упаковка и выпускающий контроль качества: BRISTOL-MYERS SQUIBB Company (США) или ОРТАТ, АО (Россия) Код ATX: J05AP07 (Даклатасвир) Активное вещество: даклатасвир (daclatasvir) Rec.INN зарегистрированное ВОЗ Лекарственные формы Даклинза® Таб. покр. пленочной оболочкой 30 мг: 28 шт. рег. №: ЛП-003088 от 14.07.15 - Заменено Дата переоформления: 15.07.20 Таб. покр. пленочной оболочкой 60 мг: 28 шт. рег. №: ЛП-003088 от 14.07.15 - Заменено Дата переоформления: 15.07.20 Форма выпуска, упаковка и состав препарата Даклинза® Таблетки, покрытые пленочной оболочкой зеленого цвета, двояковыпуклые, пятиугольные, с гравировкой "BMS" на одной стороне и "213" на другой. 1 таб. даклатасвира дигидрохлорид 33 мг,  что соответствует содержанию даклатасвира 30 мг Вспомогательные вещества: лактоза - 57.75 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 47.85 мг, кроскармеллоза натрия - 7.5 мг, кремния диоксид - 1.5 мг, магния стеарат - 2.4 мг, опадрай® зеленый - 6 мг (гипромеллоза - 3.6 мг, титана диоксид - 1.698 мг, макрогол-400 - 0.48 мг, алюминиевый лак на основе индигокармина (FD&C Blue #2) - 0.12 мг, оксид железа желтый - 0.102 мг). 14 шт. - блистеры (2) - пачки картонные. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-зеленого цвета, двояковыпуклые, пятиугольные, с гравировкой "BMS" на одной стороне и "215" на другой. 1 таб. даклатасвира дигидрохлорид 66 мг,  что соответствует содержанию даклатасвира 60 мг Вспомогательные вещества: лактоза - 115.5 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 95.7 мг, кроскармеллоза натрия - 15 мг, кремния диоксид - 3 мг, магния стеарат - 4.8 мг, опадрай® зеленый - 15 мг (гипромеллоза - 8.9625 мг, титана диоксид - 4.2825 мг, макрогол-400 - 1.35 мг, алюминиевый лак на основе индигокармина (FD&C Blue #2) - 0.255 мг, оксид железа желтый - 0.15 мг). 14 шт. - блистеры (2) - пачки картонные. Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный препарат, активный в отношении вируса гепатита C Фармако-терапевтическая группа: Противовирусное средство Фармакологическое действие Даклатасвир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих РНК и ДНК содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5A (NS5A), многофункционального протеина, необходимого для репликации ВГС, и таким образом подавляет два этапа жизненного цикла вируса - репликацию вирусной РНК и сборку вирионов. На основании данных, полученных in vitro, и данных компьютерного моделирования показано, что даклатасвир взаимодействует с N-концом в пределах домена 1 белка, который может вызывать структурные искажения, препятствующие реализации функций белка NS5A. Установлено, что препарат является мощным пангенотипическим ингибитором комплекса репликации вируса гепатита С генотипов 1а, 1b, 2а, 3а, 4а, 5а и 6а со значениями эффективной концентрации (50% снижение, ЕС50) от пикомолярных до низких наномолярных. При клеточных количественных анализах репликонов значения ЕС50 даклатасвира варьируют от 0.001 до 1.25 нМ при генотипах 1а, 1b, 3а, 4а, 5а и 6а и от 0.034 до 19 нМ при генотипе 2а. Кроме того, даклатасвир ингибирует вирус гепатита С генотипа 2а (JFH-1) при значении ЕС50, равном 0.020 нМ. При генотипе 1а у инфицированных пациентов, не получавших ранее лечения, однократная доза даклатасвира 60 мг приводит к среднему снижению вирусной нагрузки, измеренной через 24 ч, на 3.2 log10 МЕ/мл. Исследования на культуре клеток также показали усиление противовирусного действия препарата при совместном применении с интерфероном альфа и ингибиторами протеазы NS3, ненуклеозидными ингибиторами ВГС NS5B, нуклеозидными аналогами NS5B. Со всеми перечисленными группами препаратов не было отмечено антагонизма противовирусного эффекта. Резистентность в культуре клеток Замены аминокислот, вызывающие резистентность к даклатасвиру у генотипов ВГС 1-6, были выделены в клеточной системе репликона и наблюдались в N-терминальной области 100 аминокислотного остатка NS5A. L31V и Y93Н являлись часто наблюдаемыми в генотипе 1b, а замены М28Т, L31V/M, Q30E/H/R и Y93C/H/N были часто наблюдаемыми в генотипе 1а. Единичные замены аминокислот в целом вызывают низкий уровень резистентости (ЕС50<1 нМ для L31V, Y93H) для генотипа 1b и более высокие уровни резистентности для генотипа 1а (до 350 нМ для Y93N). Принципы возникновения резистентности в клинической практике были сходными с принципами возникновения резистентности, наблюдаемыми in vilro Резистентность в клинических исследованиях Эффект исходного полиморфизма ВГС в ответ на терапию В ходе проведенного исследования связи между естественно возникающими исходными заменами NS5A (полиморфизм) и исходом лечения было установлено, что влияние NS5A полиморфизма зависит от схемы терапии. Терапия комбинацией препаратов Даклатасвир+Асунапревир В клинических исследованиях II-III фазы эффективность комбинации Даклатасвир+Асунапревир была снижена у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1b с исходными заменами NS5A L31 и/или Y93M. 40% (48/119) пациентов с заменами NS5A L31 и/или Y93H достигали устойчивого вирусологического ответа (УВО12) по сравнению с 93% (686/742) пациентов без данных видов полиморфизма. Исходная распространенность замен NS5A L3 I и Y93H составляла 14%; 4% - для L31 отдельно, 10% - для Y93H отдельно и 0.5% - L31+Y93H. Из 127 случаев вирусологической неэффективности при исходной замене NS5A у 16% была только L31, у 38% - только Y93H и у 2% - L31+Y93H. Терапия комбинацией препаратов Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон алъфа+Рибавирин Из 373 пациентов, которым проводилось секвенирование, в исследовании данной комбинации у 42 пациентов имелись исходные замены, связанные с резистентностью к даклатасвиру. Из данных 42 пациентов 38 достигли УВО12, у 1 пациента была невируcологическая неэффективность и у 3 пациентов наблюдалась вирусологическая неэффективность (у 1 пациента с генотипом 1а имелись замены NS5A-L31M и у 1 - NS5A-Y93F на исходном уровне; у 1 пациента с генотипом 1b имелась замена NS5A-L31M на исходном уровне). Фармакокинетика Фармакокинетические свойства даклатасвира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С. После многократного перорального приема даклатасвира в дозе 60 мг 1 раз/сут в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином среднее значение (коэффициент изменчивости, %) Сmax даклатасвира составляло 1534 (58) нг/мл, площади под кривой концентрация-время (AUC0-24ч) составляло 14122 (70) нг×ч/мл и Cmin составляло 232 (83) нг/мл. Всасывание Абсорбция быстрая. Сmax даклатасвира наблюдается через 1-2 ч после приема внутрь. AUC, Сmax, Cmin в крови являются дозозависимыми, стабильный уровень даклатасвира в плазме крови наблюдается на 4 день применения препарата при приеме внутрь 1 раз/сут. Исследования не выявили различий в фармакокинетике препарата у больных гепатитом С и здоровых добровольцев . Исследования in vitro, проведенные с человеческими клетками Сасо-2, показали, что даклатасвир является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp). Абсолютная биодоступность препарата составляет 67%. В исследованиях на здоровых добровольцах было установлено, что однократный прием даклатасвира 60 мг через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира (около 1000 Ккал с содержанием жиров около 50%) снижает Сmax препарата в крови на 28% и AUC на 23%. Прием препарата после легкого приема пищи (275 Ккал с содержанием жиров около 15%) не изменял концентрацию препарата в крови. Распределение Vd даклатасвира после однократного в/в введения 100 мкг препарата составляет 47 л. Связь с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 1 мг до 100 мг) и составляет 99%. Метаболизм В исследованиях in vitro установлено, что даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A, при этом CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм препарата. Метаболиты с содержанием более 5% от концентрации исходного вещества отсутствуют. Выведение После перорального приема здоровыми добровольцами однократных доз даклатасвира, меченого радиоактивным углеродом С14 ([14С]-даклатасвир), 88% всей радиоактивности выводилось с калом (53% в неизмененном виде), 6.6% выделялось с мочой ( преимущественно в неизмененном виде). После многократного приема даклатасвира ВГС-инфицированными пациентами, T1/2 даклатасвира варьировал от 12 до 15 ч. У пациентов, которые принимали даклатасвир в таблетках 60 мг с последующим в/в введением 100 мкг [13С, 15N]-даклатаcвира, общий клиренс составлял 4.24 л/ч. Пациенты с нарушением функции почек Сравнение величины AUC у пациентов с инфекцией ВГС и нормальной функцией почек (КК 90 мл/мин) и пациентов с инфекцией ВГС с нарушениями функции почек (КК 60, 30 и 15 мл/мин) показало увеличение AUC на 26%, 60% и 80% (несвязанная AUC - 18%, 39%, 51%) соответственно. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, требующей проведения гемодиализа, наблюдалось повышение AUC на 27% (связанной - на 20%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Статистический популяционный анализ пациентов с инфекцией ВГС показал увеличение AUC у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью, однако величина этого повышения не является клинически значимой для фармакокинетики даклатасвира. Ввиду высокой степени связывания даклатасвира с белками, проведение гемодиализа не влияет на его концентрацию в крови. Изменения дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Пациенты с нарушением функции печени Исследования фармакокинетики даклатасвира в дозе 30 мг проводили с участием пациентов с гепатитом С с легкой, умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности (классы А-С по шкале Чайлд-Пью) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения Сmax и AUC даклатасвира (свободного и связанного с белками) были ниже при наличии печеночной недостаточности по сравнению со значениями этих показателей у здоровых добровольцев, однако данное снижение концентрации не было клинически значимым. Отсутствует необходимость изменения дозы препарата у пациентов с нарушенной функцией печени. Пожилые пациенты В клинических исследованиях принимали участие пациенты пожилого возраста (310 человек были в возрасте 65 лет и старше, а 20 - в возрасте 75 лет и старше). Изменения фармакокинетики, а также профилей эффективности и безопасности препарата у пожилых пациентов не наблюдалось. Пол Наблюдаются различия в общем клиренсе (CL/F) даклатасвира, при этом CL/F у женщин ниже, однако данное различие не является клинически значимым. Показания препарата Даклинза® Лечение хронического гепатита С у пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз) в следующих комбинациях препарата даклатасвир: с препаратом асунапревир для пациентов с вирусом гепатита генотипа 1b; с препаратами асунапревир, пэгинтерферон альфа и рибавирин - для пациентов с вирусом гепатита генотипа 1. Открыть список кодов МКБ-10 Реклама apteka.uz AD Режим дозирования Рекомендуемый режим дозирования Рекомендованная доза препарата Даклинза составляет 60 мг 1 раз/сут независимо от приема пиши. Препарат следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами (см. Таблицу 1). Рекомендации по дозам других лекарственных препаратов схемы даны в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Терапия рекомендуется как пациентам, ранее не получавшим лечение хронического гепатита С, так и пациентам с предшествующей неэффективностью терапии. Таблица 1. Рекомендуемые схемы терапии препарата Даклинза при использовании в дозе 60 мг 1 раз/сут в составе комбинированной терапии Генотип ВГС Лечение Продолжительность Генотип 1b даклатаcвир+асунапревир 24 недели Генотип 1 даклатаcвир+асунапревир+пэгинтерферон альфа и рибавирин 24 недели Изменение дозы и приостановка терапии После начала терапии изменение дозы препарата Даклинза не рекомендовано. Для изменения дозы других лекарственных препаратов схемы необходимо ознакомиться с соответствующими инструкциями по медицинскому применению. Следует избегать прерывания лечения; однако в случае, если прерывание лечения любым препаратом схемы необходимо по причине возникших нежелательных реакций, применять препарат Даклинза в виде монотерапии не следует. Во время лечения необходимо проводить мониторинг вирусной нагрузки (количество PНK ВГС в крови пациента). Пациенты с неадекватным вирусологическим ответом в ходе лечения с низкой степенью вероятности достигнут УВО, также у этой группы есть вероятность развития резистентности. Прекращение лечения рекомендуется у пациентов с вирусологическим прорывом - увеличение уровня РНК ВГС на более чем 1 log10 от предыдущего уровня. Пропуск дозы В случае пропуска приема очередной дозы препарата Даклинза на срок до 20 ч, пациенту следует принять препарат как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии. Если при пропуске дозы прошло более 20 ч от планируемого времени приема препарата, пациенту следует пропустить прием этой дозы, следующая доза препарата должна быть принята в соответствии с исходной схемой терапии. Пациенты с почечной недостаточностью Изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью любой степени не требуется. Пациенты с печеночной недостаточностью Изменения дозы у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) не требуется. В исследованиях при легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью), умеренной (класс В по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточности не было выявлено значимых изменений фармакокинетики препарата. Эффективность и безопасность применения при декомпенсированной печеночной недостаточности не установлена. Сопутствующая терапия Сильные ингибиторы изофермента 3А4 системы цитохрома Р450 (CYP3A4) Дозу препарата Даклинза следует снизить до 30 мг 1 раз/сут в случае одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (использовать таблетку 30 мг; не следует разламывать таблетку 60 мг) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия"). Одновременное применение мощных и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 противопоказано при применении схем, включающих препарат Сунвепра. Умеренные индукторы изофермента CYP3A4 Дозу препарата Даклинза следует увеличить до 90 мг 1 раз/сут (3 таб. 30 мг или 1 таб. 60 мг и 1 таб. 30 мг) при одновременном применении умеренных индукторов изофермента CYP3A4 (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия"). Одновременное применение умеренных индукторов изофермента CYP3A4 противопоказано при применении схем, включающих препарат Сунвепра. Побочное действие Препарат Даклинза применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочным действием лекарственных препаратов, входящих в схему лечения, до начала терапии. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с применением асунапревира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по медицинскому применению данных препаратов. Безопасность применения даклатасвира оценивалась в 5-ти клинических исследованиях на пациентах с хроническим гепатитом С получавших 60 мг препарата Даклинза 1 раз/сут в комбинации с асунапревиром и/или пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Данные по безопасности применения представлены ниже по режимам лечения. Даклатасвир+Асунапревир Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром оценивалась в 4х исследованиях со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными (частота 10% и выше) HЛР, наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир, были головная боль (15%) и повышенная утомляемость (12%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. 6% пациентов испытали серьезные нежелательные явления (СНЯ), 3% пациентов прекратили лечение по причине возникновения НЛР. При этом наиболее распространенными нежелательными явлениями (НЯ), приводящими к прекращению лечения, были повышение активности АЛТ и ACT. В клиническом исследовании терапии препаратами Даклатасвир+Асунапревир во время первых 12 недель лечения частота сообщаемых НЛР была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию. НЛР, возникавшие у ≥5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации Даклатасвир+Асунапревир, представлены ниже. Частота возникновения НЛР приведена в соответствии со шкалой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10). Таблица 2. Побочные реакцииа Нарушения со стороны нервной системы Очень часто Головная боль (15%) Нарушения со стороны ЖКТ Часто Диарея (9%), тошнота (8%) Общие расстройства Очень часто Утомляемость (12%) Лабораторные и инструментальные данные Часто Повышение АЛТ (7%), повышение ACT (5%) а - побочные реакции, связь которых с применением препарата по крайней мере возможна. Объединенные данные по нескольким исследованиям. Нежелательные реакции возникающие менее чем у 5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации Даклатасвир+Асунапревир: кожная сыпь, кожный зуд, алопеция; зозинофилия, тромбоцитопения, анемия; повышение температуры тела, недомогание, озноб; бессонница; снижение аппетита, дискомфорт в животе, запор, боль в верхней части живота, стоматит, вздутие живота, рвота; повышение АД; боль в суставах, ригидность мышц; назофарингит, боль в ротоглотке; повышение активности гамма-глобулинтрансферазы, ЩФ, липазы, гипоальбуминемия. Даклатасвир в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином оценивалась в клиническом исследовании HALLMARK QUAD со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными НЛР (частота 15% и выше), наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин были: повышенная утомляемость (39%), головная боль (28%), зуд (25%), астения (23%), гриппоподобное состояние (22%), бессонница (21%), анемия (19%), сыпь (18%), алопеция (16%), раздражительность (16%) и тошнота (15%). Дополнительными побочными эффектами возникавшими у пациентов с хроническим гепатитом С при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин были: сухость кожи (15%), снижение аппетита (12%), боль в мышцах (14%), лихорадка (15%), кашель (13%), одышка (11%), нейтропения (14%), лимфопения (1%), диарея (14%), боль в суставах (9%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. 6% пациентов были зарегистрированы СНЯ. 5% пациентов прекратили лечение по причине НЯ, при этом наиболее распространенными НЯ. приводящими к прекращению лечения, были сыпь, недомогание, головокружение и нейтропения. В клиническом исследовании терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин частота сообщаемых побочных реакции была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию, за исключением 2-х НЛР - астения и гриппоподобное состояние. Указанные НЛР были единственными, возникавшими с частотой минимум на 5% выше, чем среди пациентов, получавших плацебо. Результаты лабораторных исследований Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые среди пациентов с хроническим гепатитом С, получавших комбинированное лечение препаратом Даклинза, представлены и таблице 3. Таблица 3. Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые в клинических исследованиях терапии препаратом Даклинза в комбинированной терапии Параметра Даклатасвир в комбинации с асунапревиром n=918 Даклатасвир в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа, рибавирином n=398 Повышение активности АЛТ (>5.1×ВГНб) 4% 3% Повышение активности АСТ (>5.1×ВГН) 3% 3% Повышение концентрации общего билирубина (>2.6 ВГН) 1% 1% а - результаты лабораторных исследований были классифицированы по системе DAIDS для классификации тяжести нежелательных явлений взрослых и детей, версии 1.0 б - верхняя граница нормы Если любые из указанных в инструкции НЛР усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу. Противопоказания к применению препарат не должен применятся в виде монотерапии; гиперчувствительность к даклатасвиру и/или любому из вспомогательных компонентов препарата; в комбинации с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (вследствие снижения концентрации даклатасвира в крови и снижения эффективности), такими как: противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин); антибактериальные средства (рифампицин, рифабутин, рифапентим); системные ГКС (дексаметазон); растительные средства (препараты на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)). одновременное применение умеренных индукторов изофермента CYP3A4 противопоказано при применении схем, включающих асунапревир (см. инструкцию на препарат Сунвепра); при наличии противопоказаний к применению препаратов комбинированной схемы (асунапревир и/или пэгинтерферон альфа+рибавирин) - см. инструкции по применению соответствующих препаратов; дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция; беременность и период лактации; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены). С осторожностью Поскольку препарат применяется в виде комбинированной схемы, комбинированную терапию следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого препарата, входящего в состав схемы (асунапревир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин). Безопасность применения комбинированной терапии не изучалась у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени, а также у пациентов после трансплантации печени. Совместное применение препарата Даклинза с другими препаратами может привести к изменению концентрации как даклатасвира, так и действующих веществ других препаратов (см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"). Применение при беременности и кормлении грудью Даклатасвир+Асунапревир Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. В исследованиях на животных при применении даклатасвира в дозах, превышающих рекомендованные терапевтические (в 4.6 раза (крысы) и в 16 раз (кролики)), не отмечено негативного влияния на внутриутробное развитие плода, в то время как еще более высокие концентрации препарата (в 25 раз (крысы) и в 72 раза (кролики)) выявили негативные эффекты как для матери, так и для плода. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения прспаратом Даклинза и в течение пяти недель после его завершения. Применение комбинации Даклатасвир+Асунапревир при беременности противопоказано. Неизвестно, проникает ли даклатасвир в грудное молоко. Даклатасвир проникал в грудное молоко лактирующих крыс в концентрациях, превышающих плазменные материнские концентрации в 1.7-2 раза, поэтому на время лечения препаратом Даклинза кормление грудью следует прекратить. Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин Применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающую рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию. Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнеры мужского пола не будут использовать как минимум 2 эффективных метода контрацепции, что необходимо как на протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 месяцев после ее завершения. В течение этого периода необходимо выполнять стандартные тесты на беременность. При использовании пероральных противозачаточных средств в качестве одного из способов предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы пероральных противозачаточных средств (содержащих не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном). Исследование интерферонов в опытах на животных ассоциировалось с абортивными эффектами, возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, так и их партнерам следует применять адекватную контрацепцию. Применение при нарушениях функции печени Отсутствует необходимость изменения дозы препарата у пациентов с нарушенной функцией печени. Применение при нарушениях функции почек Изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью любой степени не требуется. Применение у детей Применение препарата детям и подросткам в возрасте до 18 лет противопоказано (эффективность и безопасность не изучены). Особые указания Препарат Даклинза не должен использоваться в виде монотерапии. Из более чем 2000 пациентов, включенных в клинические исследования комбинированной терапии с препаратом Даклинза, 372 пациента имели компенсированный цирроз (класс А по шкале Чайлд-Пью). Различий в показателях безопасности и эффективности терапии среди пациентов с компенсированным циррозом и пациентов без цирроза не наблюдалось. Безопасность и эффективность применения препарата Даклинза у пациентов с декомпенсированным циррозом не установлена. Не требуется изменения дозы препарата Даклинза у пациентов со слабым (класс А по шкале Чайлд-Пью), умеренным (класс В по шкале Чайлд-Пью) или тяжелым (класс С по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени. Безопасность и эффективность комбинированной терапии препаратом Даклинза у пациентов с трансплантированной печенью не установлена. Существует ограниченный опыт применения препарата Даклинза после трансплантации печени. Влияние даклатасвира на интервал QTc было оценено в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании на здоровых добровольцах. Однократные дозы даклатасвира 60 мг и 180 мг не имели клинически значимого влияния на интервал QTc, скорректированный по формуле Фредерика (QTcF). Отсутствовала значимая взаимосвязь между повышенными концентрациями даклатасвира в плазме и изменением QTc. При этом однократная доза даклатасвира 180 мг соответствует максимально ожидаемой концентрации препарата в плазме крови при клиническом применении. Не изучалось применение препарата для лечения хронического гепатита С у пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита В или вируса иммунодефицита человека. Препарат Даклинза содержит лактозу: в 1 таб. 60 мг (суточная доза) содержится 115.50 мг лактозы. Необходимо использовать адекватные методы контрацепции в течение 5 недель после завершения терапии Даклинзой. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами Исследований возможного влияния применения препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Если пациент испытывает головокружение, нарушение внимания, нечеткость/снижение остроты зрения данные НЯ отмечались при использовании схемы лечения с пэгинтерфероном альфа), которые могут повлиять на способность к концентрации внимания, ему следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами. Передозировка Симптомов передозировки не описано. В клинических исследованиях фазы I при применении препарата у здоровых добровольцев в дозах до 100 мг в течение периода времени продолжительностью до 14 дней или однократной дозы до 200 мг не отмечались непредвиденные побочные реакции. Антидот к даклатасвиру отсутствует. Лечение передозировки препаратом должно включать общие поддерживающие меры, в т.ч. мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Ввиду высокого связывания даклатасвира с белками плазмы крови, проведение диализа при передозировке не рекомендуется. Лекарственное взаимодействие Ввиду того, что препарат Даклинза применяется в составе комбинированных схем лечения, следует ознакомиться с возможными взаимодействиями с каждым из препаратов схемы. При назначении сопутствующей терапии следует соблюдать наиболее консервативные рекомендации. Даклатасвир является субстратом изофермета CYP3A4, поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать уровень даклатасвира в плазме и терапевтический эффект даклатасвира. Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 могут повышать сывороточную концентрацию даклатасвира. Даклатасвир является также субстратом транспортного P-гликопротеина (Р-gp), но совместного применения средств, влияющих только на свойства Р-gp (без одновременного влияния на изофермент CYP3A), недостаточно для получения клинически значимого влияния на концентрацию даклатасвира в плазме. Даклатасвир является ингибитором P-gp, транспортного полипептида органических анионов (ТПОА) 1B1 и 1B3 и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Применение препарата Даклинза может повышать системное воздействие лекарственных препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина или транспортного полипептида органических анионов 1B1/1B3 или BCRP, что может увеличить или пролонгировать их терапевтический эффект и усилить нежелательные явления. Следует соблюдать осторожность при совместном применении даклатасвира и субстратов указанных изоферментов/переносчиков, особенно в случае узкого терапевтического диапазона последних. Препараты применение которых совместно с препаратом Даклинза противопоказано, перечислены в таблице 4 (см. также раздел "Противопоказания"): Таблица 4. Препараты, применение которых совместно с препаратом Даклинза противопоказано Механизм взаимодействия Результат взаимодействия Лекарственные средства, противопоказанные к применению совместно с препаратом Даклинзаа Сильная индукция изофермента CYP3A со стороны совместно применяемого лекарственного средства Совместное применение может вести к снижению концентрации даклатасвира в плазме крови, что может приводить к отсутствию вирусологического ответа на даклатасвир Противоэпилептические средства Карбамазепин, Окскарбазепин, Фенобарбитал, Фенитоин Антибактериальные средства Рифампицип, Рифабутин, Рифапентин Глюкокортикостероиды Дексаметазон Растительные средства Препараты Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) а - приведен не полный перечень веществ, индуцирующих изофермент CYP3A4 В таблице 5 представлены клинические рекомендации для установленных и потенциально значимых лекарственных взаимодействий препарата Даклинза с другими лекарственными препаратами. Клинически значимые повышения концентрации обозначены значком "↑", клинически значимые уменьшения - значком "↓" и отсутствие клинически значимых изменений - значком "↔". Таблица 5. Установленные потенциально значимые межлекарственные взаимодействия Класс сопутствующего препарата/Название лекарственного препарата Влияние на концентрацию Комментарий по клинической значимости взаимодействия Противовирусные препараты, ВГС Асунапревир ↔ даклатасвир ↔ асунапревир Изменения дозы асунапревира не требуется Пэгинтерферон альфа 180 мкг 1 раз в неделю и рибавирин 500 мг или 600 мг 2 раза/сут ↔ даклатасвир ↔ пэгинтерферон альфа ↔ рибавирин Изменения дозы даклатасвира, пэгинтерферона альфа или рибавирина не требуется Симепревир ↔ даклатасвир ↔ симепревир Изменения дозы даклатасвира и симепревира не требуется Софосбувир ↔ даклатасвир ↔ GS-331007 (основной метаболит софосбувира) Изменения дозы даклатасвира и софосбувира не требуется Телапревир ↑ даклатасвир ↔ телапревир Совместное применение увеличивает концентрацию даклатасвира в плазме ВИЧ и ВГВ (вирусный гепатит В) противовирусные препараты Ингибиторы протеазы: Атазанавир/ритонавир ↑ даклатасвир Дозу даклатасвира следует снизить до 30 мг 1 раз/сут при сопутствующем применении атазанавира/ритонавира или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 Дарунавир/ритонавир Лопинавир/ритонавир Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 ингибиторами протеазы: ↑ даклатасвир В связи с недостаточностью данных совместное применение Даклинзы и дарунавира или лопинавира не рекомендуется Боцепревир Взаимодействие не изучалось. Ожидается ↑ даклатасвир ввиду иигибирования изофермента СУР3А4 боцепревиром Дозу препарата Даклинза следует снизить до 30 мг 1 раз/сут при сопутствующем применении боцепревира или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) Тенофовир ↔ даклатасвир ↔ тенофовир Изменение дозы даклатасвира и тенофовира не требуется Ламивудин Зидовудин Эмтрицитабин Абакавир Диданозин Ставудин Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ даклатасвир ↔ НИОТ Изменение дозы даклатасвира и НИОТ не требуется Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) Эфавиренз ↓ даклатасвир Дозу даклатасвира следует увеличить до 90 мг 1 раз/сут при сопутствующем применении эфавиренза или других умеренных индукторов изофермента CYP3A4 Этравирин Невирапин Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду индукции изофермента CYP3A4 этравирином и невирапином: ↓ даклатасвир В связи с недостаточностью данных совместное применение препарата Даклинза и этравирина или невирапина не рекомендуется Рилпивирин Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ даклатасвир ↔ рилпивирин Изменение дозы даклатасвира и рилпивирина не требуется Ингибиторы интегразы Ралтегравир Долутегравир Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ даклатасвир ↔ ингибиторы интегразы Изменение дозы даклатасвира и ингибиторов интегразы не требуется Ингибитор слияния Энфувиртид Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ даклатасвир ↔ энфувиртид Изменение дозы даклатасвира и энфувиртида не требуется Антагонист CCR5 рецепторов Маравирок Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ даклатасвир ↔ маравирок Изменение дозы даклатасвира и маравирока не требуется Усилитель фармакокинетики Терапия с использованием препарата кобицистат Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 кобицистатом: ↑ даклатасвир Дозу препарата Даклинза следует снизить до 30 мг 1 раз/сут при сопуствующем применении кобицистата или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 Средства, подавляющие кислотообразование Антагонист Н2-гистаминовых рецепторов Фамотидин ↔ даклатасвир Изменение дозы даклатасвира не требуется Ингибиторы протонной помпы Омепразол ↔ даклатасвир Изменение дозы даклатасвира не требуется Антибактериальные препараты Кларитромицин Телитромицин Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 антибиотиками: ↑ даклатасвир Дозу препарата Даклинза следует снизить до 30 мг 1 раз/сут при сопутствующем применении кларитромицина, телитромицина или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 Эритромицин Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 антибиотиком: ↑ даклатасвир Совместное применение препарата Даклинза и эритромицина может привести к увеличению концентрации даклатасвира. Применять с осторожностью Азитромицин Ципрофлоксацин Взаимодействие не изучалось. Ожидается ↔ даклатасвир ↔ азитромицин ↔ ципрофлоксацин Изменения дозы даклатасвира и азитромицина или ципрофлоксацина не требуется Антикоагулянты Дабигатрана этексилат Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования P-gp даклатасвиром: ↑ дабигатрана этексилат Рекомендуется тщательный мониторинг безопасности применения в начале применения схем с препаратом Даклинза у пациентов, принимающих дабигатрана этексилат или другие субстраты P-gp с узким терапевтическим диапазоном Варфарин Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ даклатасвир ↔ варфарин Изменения дозы даклатасвира и варфарина не требуется Антидепрессанты Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина Эсциталопрам ↔ даклатасвир ↔ эсциталопрам Изменения дозы даклатасвира и эсциталопрама не требуется Противогрибковые средства Кетоконазол 400 мг ↑ даклатасвир Подавление изофермента CYP3A4 и P-gp со стороны кетоконазола Дозу препарата Даклинза следует снизить до 30 мг 1 раз/сут при сопуствующем применении кетоконазола или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 Итраконазол Позаконазол Вориконазол Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования CYP3A4 противогрибковыми средствами: ↑ даклатасвир Флуконазол Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↑ даклатасвир ↔ флуконазол ввиду ингибирования изофермента CYP3A противогрибковыми средствами При совместном применении ожидается умеренное повышение концентрации даклатасвира в крови, не требующее изменение дозы обоих препаратов Сердечно-сосудистые средства Антиаритмические средства Дигоксин ↑ дигоксин Подавление P-gp со стороны даклатасвира Дигоксин и другие субстраты Р-gp c узким терапевтическим диапазоном следует применять с осторожностью при применении совместно c даклатасвиром. Следует назначать наименьшую дозу дигоксина и следить за уровнем дигоксина в плазме крови. Для достижения желаемого терапевтического эффекта следует использовать титрование дозы Блокаторы "медленных" кальциевых каналов Дилтиазем Нифедипин Амлодипин Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 блокаторами "медленных" кальциевых каналов: ↑ даклатасвир Применение препарата Даклинза совместно с блокаторами "медленных" кальциевых каналов может привести к повышению концентрации даклатасвира в плазме крови. Такие комбинации необходимо применять с осторожностью Верапамил Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 и P-gp верапамилом: ↑ даклатасвир Применение препарата Даклинза совместно с препаратом верапамил может привести к повышению концентрации даклатасвира в плазме крови. Такие комбинации необходимо применять с осторожностью Пероральные контрацептивы Этинилэстрадиол 35 мкг 1 раз/сут+норгестимат 0.180/0.215/0.250 мг 1 раз/сут в течение 7/7/7 дней ↔ этинилэстрадиол ↔ норэлгестромин ↔ норгестрел Совместное применение не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику даклатасвира Этинилэстрадиол 30 мкг 1 раз/сут/норэтиндрона ацетат 1.5 мг 1 раз/сут (высокодозированное противозачаточное средство) ↔ этинилэстрадиол* ↔ норэтиндрон* ↔ этинилэстрадиол* ↔ норэтиндрон* * Фармакокинетика этинилэстрадиола/норэтиндрона при совместном применении высоких доз пероральных контрацептивов с асунапревиром и даклатасвиром по сравнению с фармакокинетикой этинилэстрадиола/норэтиндрона при применении только низких доз пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола 20 мкг 1 раз/сут/норэтиндрона 1 мг 1 раз/сут) Иммуносупрессоры Циклоспорин 400 мг 1 раз/сут ↔ даклатасвир ↔ циклоспорин Изменения дозы даклатасвира и циклоспорина не требуется Такролимус 5 мг 1 раз/сут ↔ даклатасвир ↔ такролимус Изменения дозы даклатасвира и такролимуса не требуется Сиролимус Микофенолата мофетил Взаимодействие не изучалось. Ожидается ↔ даклатасвир ↔ иммуносупрессор Изменения дозы даклатасвира и иммуносупрессоров не требуется Гиполипидемические средства Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы Розувастатин ↑ розувастатин Следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Даклинза и розувастатина или других субстратов ОАТР1В1, ОАТР1В3 и BCRP. Аторвастатин Флувастатин Симвастатин Питавастатин Правастатин Взаимодействие не изучалось. Ожидается увеличение концентрации статинов в плазме из-за ингибирования ОАТР1В1 и/или BCRP препаратом даклатасвир Наркотические анальгетики Бупренорфин/налоксон от 8/2 мг до 24/6 мг 1 раз/сут, индивидуальная доза* (даклатасвир 60 мг 1 раз/сут) * оценка проводилась на опиод-зависимых пациентах, получавших терапию бупренорфином/налоксоном ↔ даклатасвир AUC: ↔* Сmax: ↔* Сmin: ↔* ↔ бупренорфин ↔ норбупренорфин Изменения дозы даклатасвира и бупренорфина не требуется Метадон 40-120 мг однократно Ежедневная доза* (даклатасвир 60 мг 1 раз/сут) * оценка проводилась на опиод-зависимых пациентах, получавших терапию метадоном ↔ даклатасвир ↔ R-метадон Изменения дозы даклатасвира и метадона не требуется Седативные средства Бензодиазепины Мидазолам 5 мг однократно ↔ мидазолам Изменения дозы мидазолама и других субстратов изофермента CYP3A4 не требуется Триазолам Алпразолам Взаимодействие не изучалось. Ожидается ↔ триазолам ↔ алпразолам Условия хранения препарата Даклинза® Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности препарата Даклинза® Срок годности - 2 года. Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке. Условия реализации Препарат отпускается по рецепту.