[развернуть]

Доп.данные

Указания для детей и беременных Фертильность Согласно результатам исследований у животных препарат Тецентрик® может оказывать влияние на фертильность у женщин с сохранной репродуктивной функцией. Контрацепция Женщины с сохранной репродуктивной функцией должны использовать высокоэффективные методы контрацепции и принимать активные меры для предотвращения беременности в период лечения препаратом Тецентрик® и в течение минимум 5 месяцев после последней инфузии препарата. Беременность Применение препарата Тецентрик® может оказывать отрицательное воздействие на плод в силу механизма действия. Исследования на животных показали, что ингибирование пути PD-L1/PD-1 может приводить к повышенному риску иммуноопосредованного отторжения развивающегося плода и его гибели. Необходимо проинформировать беременную женщину о наличии риска для плода. Клинические исследования препарата Тецентрик® у беременных женщин не проводились. Препарат Тецентрик® не следует применять во время беременности. Применение препарата Тецентрик® в ходе родов и родоразрешения не изучалось. Период грудного вскармливания Неизвестно, выводится ли атезолизумаб с грудным молоком. Влияние препарата на образование грудного молока или присутствие препарата Тецентрик® в грудном молоке не исследовались. Поскольку возможность отрицательного воздействия на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, неизвестна, следует прекратить либо грудное вскармливание, либо применение препарата Тецентрик®. Клиническая фармакология Механизм действия При связывании лиганда PD-L1 (лиганд рецептора программируемой клеточной смерти 1, также называемого PD-1) с рецепторами PD-1 и B7.1, находящимися на Т-лимфоцитах, происходит угнетение цитотоксической активности Т-лимфоцитов. Данное угнетение происходит посредством ингибирования пролиферации T-лимфоцитов и продукции цитокинов. PD-L1 может экспрессироваться на опухолевых клетках и инфильтрирующих опухоль иммунных клетках и участвовать в подавлении противоопухолевого иммунного ответа в микроокружении опухоли. Атезолизумаб – гуманизированное моноклональное антитело из класса иммуноглобулинов G1 (IgG1) с видоизмененным Fc-фрагментом, которое непосредственно связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD-1 и B7.1. Таким образом, атезолизумаб способствует прекращению опосредованного PD-L1/PD-1 подавления иммунного ответа и вызывает реактивацию противоопухолевого иммунитета. Атезолизумаб не затрагивает взаимодействие рецептора PD-1 с лигандом PD-L2. Блокада рецептора PD-L1 у мышей с генетически родственными моделями опухолей приводит к уменьшению опухолевого роста. Мутации в кодоне 600 (V600) гена BRAF(v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1) вызывают гиперактивацию сигнального пути MAPK (митоген-активируемой протеинкиназы), что приводит к пролиферации опухолевых клеток, повышению их выживаемости и подавлению их распознавания иммунной системой. Двойное ингибирование MAPK пути посредством ингибиторов BRAFи MEK (митоген-активируемая внеклеточная сигнал-регулируемая киназа) подавляет опухолевый рост и повышает иммуногенность опухоли. Это происходит за счет улучшения презентации антигена при увеличении инфильтрации Т-лимфоцитов в опухоль. На животных моделях добавление атезолизумаба к кобиметинибу и вемурафенибу в дальнейшем уменьшает опухолевый рост и приводит к более высокой клеточной инфильтрации и активации по сравнению с применением только таргетной терапии Иммуногенность При применении атезолизумаба возможно развитие реакции со стороны иммунной системы. Положительные результаты анализа на возникшие после начала терапии антитела к атезолизумабу (ATA) отмечались у 13.1-36.4% пациентов. Положительные результаты анализа на нейтрализующие антитела к атезолизумабу (НАA) отмечались у 4.3-19.7% пациентов. Статус АТА и НАА не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику, эффективность или безопасность атезолизумаба. Данные по иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность метода, методология проведения анализа, а также обращение с образцами и время их забора, прием сопутствующих препаратов и характер основного заболевания. Таким образом, сравнение частоты встречаемости антител к препарату Тецентрик® и частоты встречаемости антител к другим препаратам может быть некорректным. Доклинические данные безопасности Канцерогенность. Канцерогенный потенциал атезолизумаба не исследовался. Мутагенность. Мутагенный потенциал атезолизумаба не исследовался. Влияние на фертильность. Исследования фертильности при применении атезолизумаба не проводились. Тем не менее, в рамках исследования хронической токсичности у яванских макак было выявлено, что препарат Тецентрик® оказывал влияние на менструальный цикл у всех самок обезьян, получавших дозу препарата 50 мг/кг, что проявлялось нерегулярностью цикла во время фазы дозирования и коррелировало с отсутствием вновь сформированного желтого тела в яичниках при терминальной некропсии. Данный эффект был обратим после отмены препарата. Влияние на мужские репродуктивные органы не отмечалось. Репродуктивная токсичность. Исследования тератогенности или токсичности в отношении репродуктивной системы при применении препарата Тецентрик® не проводились. Установлено, что путь передачи сигнала PD-L1/PD-1 является ключевым для установления иммунологической толерантности материнского организма к плоду, а значит и для выживаемости плода во время беременности. Ожидается, что применение препарата Тецентрик® будет оказывать неблагоприятное влияние на течение беременности, а также подвергать плод риску и потенциально вызывать гибель эмбриона. Фармакокинетика Фармакокинетические параметры атезолизумаба при введении в дозе 840 мг 1 раз в 2 недели и в дозе 1200 мг 1 раз в 3 недели сопоставимы. Фармакокинетика атезолизумаба изучалась при применении в дозах 0.01-20 мг/кг и в фиксированной дозе 1200 мг каждые 3 недели, а также в фиксированной дозе 840 мг каждые 2 недели у различных пациентов. Экспозиция атезолизумаба повышалась пропорционально дозе в диапазоне доз от 1 мг/кг до 20 мг/кг. Фармакокинетика атезолизумаба описана с использованием линейной двухкамерной модели распределения с элиминацией первого порядка для диапазона доз 1-20 мг/кг. Согласно фармацевтическому моделированию общая экспозиция атезолизумаба была сопоставима при применении в дозе 840 мг каждые 2 недели, 1200 мг каждые 3 недели и 1680 мг каждые 4 недели. При этом равновесное состояние достигалось через 6-9 недель при многократном введении атезолизумаба. Коэффициент максимального системного накопления для различных режимов дозирования составляет 3.3. На основании анализа экспозиции, данных профиля эффективности и безопасности следующие факторы не оказывали клинически значимого эффекта: возраст 21-89 лет, масса тела, пол, наличие АТА, уровень альбумина, опухолевая нагрузка, нарушение функции почек, нарушение функции печени легкой степени тяжести, уровень экспрессии PD-L1 или статус по шкале ECOG (шкала Восточной Кооперативной Группы Исследования Рака), а также регион или этническая принадлежность пациента. Всасывание Препарат Тецентрик® вводится в/в. Другие пути введения препарата не изучались. Распределение Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики объем распределения в центральной камере (V1) составляет 3.28 л, а объем распределения в равновесном состоянии (Vss) – 6.91 л у среднестатистического пациента. Метаболизм Исследований метаболизма атезолизумаба не проводилось. Как и другие антитела, атезолизумаб преимущественно подвергается катаболизму. Выведение Клиренс атезолизумаба составляет 0.200 л/сут, а среднестатистический Т1/2 – 27 дней (согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики). Фармакокинетика у особых групп пациентов Дети. Результаты исследования фармакокинетики у детей в возрасте <18 лет и молодых взрослых пациентов в возрасте 18-30 лет продемонстрировали, что клиренс и Vd атезолизумаба были сопоставимы у детей и молодых взрослых пациентов, получавших атезолизумаб в дозе 15 мг/кг и 1200 мг каждые 3 недели соответственно (с корректировкой по массе тела). При этом экспозиция препарата имела тенденцию к снижению у детей из-за меньшей массы тела. Данные различия не были связаны со снижением концентраций атезолизумаба ниже таргетной терапевтической экспозиции. Данные для детей в возрасте <2 лет ограничены, поэтому сделать окончательные выводы не представляется возможным. Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста отдельных исследований фармакокинетики атезолизумаба не проводилось. Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики у пациентов в возрасте от 21 года до 89 лет возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетику атезолизумаба. Клинически значимых различий фармакокинетики атезолизумаба у пациентов в возрасте до 65 лет, в возрасте 65-75 лет и пациентов старше 75 лет не наблюдалось. Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек отдельных исследований фармакокинетики атезолизумаба не проводилось. Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики не наблюдалось клинически значимых различий клиренса атезолизумаба у пациентов с нарушением функции почек легкой (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) 60-89 мл/мин/1.73 м2) или средней (рСКФ 30-59 мл/мин/1.73 м2) степеней тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ более 90 мл/мин/1.73 м2). Нарушение функции почек тяжелой степени (рСКФ 15-29 мл/мин/1.73 м2) отмечалось у небольшого количества пациентов в клинических исследованиях, в связи с чем неизвестно, оказывает ли тяжелая почечная недостаточность влияние на фармакокинетику атезолизумаба. Пациенты с нарушением функции печени. Отдельных исследований фармакокинетики атезолизумаба у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Не наблюдалось клинически значимых различий клиренса атезолизумаба у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (концентрация билирубина ≤ВГН) и активность АСТ >ВГН или концентрация билирубина >1.0-1.5×ВГН при любой активности АСТ) или средней степени тяжести (концентрация билирубина >1.5-3.0×ВГН при любой активности АСТ). Данные для пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (концентрация билирубина >3.0×ВГН при любая активность АСТ) отсутствуют. Нарушение функции печени определялось в соответствии с критериями Национального института рака (NCI). Форма выпуска и состав Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной или опалесцирующей жидкости от бесцветного до коричневато-желтого цвета. 1 мл 1 фл. атезолизумаб 60 мг 1200 мг Вспомогательные вещества: L-гистидин - 62 мг, уксусная кислота ледяная - 16.5 мг, сахароза - 821.6 мг, полисорбат 20 - 8 мг, вода д/и - до 20 мл. 20 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные. Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной или опалесцирующей жидкости от бесцветного до коричневато-желтого цвета. 1 мл 1 фл. атезолизумаб 60 мг 840 мг Вспомогательные вещества: L-гистидин - 43.4 мг, уксусная кислота ледяная - 11.5 мг, сахароза - 575.1 мг, полисорбат 20 - 5.6 мг, вода д/и - до 14 мл. 14 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные. Взаимодействие Отдельных фармакокинетических исследований взаимодействия атезолизумаба с другими лекарственными средствами не проводилось. Поскольку атезолизумаб выводится посредством катаболизма, метаболического лекарственного взаимодействия не ожидается. Перед применением атезолизумаба следует избегать использования системных ГКС или иммунодепрессантов из-за их потенциального влияния на фармакодинамическую активность и эффективность атезолизумаба. Тем не менее, после начала терапии атезолизумабом системные ГКС или другие иммунодепрессанты могут использоваться для лечения иммуноопосредованных нежелательных реакций. Передозировка Информация о передозировке препарата Тецентрик® отсутствует. Как принимать, курс приема и дозировка Общие рекомендации Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом. Препарат Тецентрик® должен вводиться медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях. Препарат Тецентрик® необходимо вводить только в виде в/в инфузии. Вводить препарат Тецентрик® струйно или болюсно нельзя. Одновременно вводить другие медицинские препараты через одну инфузионную систему нельзя. Первую дозу препарата Тецентрик® необходимо вводить в течение 60 мин. При хорошей переносимости первой инфузии все последующие инфузии можно проводить в течение 30 мин. Рекомендуемая доза препарата Тецентрик® при применении в качестве монотерапии или комбинированной терапии составляет: 840 мг в виде в/в инфузии каждые 2 недели или 1200 мг в виде в/в инфузии каждые 3 недели или 1680 мг в виде в/в инфузии каждые 4 недели. Монотерапия препаратом Тецентрик® Препарат Тецентрик® применяется до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности. Для решения вопроса о целесообразности терапии препаратом Тецентрик®пациентам с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком при невозможности лечения цисплатином и пациентам с метастатическим немелкоклеточным раком легкого при отсутствии EGFR или ALK геномной опухолевой мутации, в первой линии терапии следует пройти валидированный тест на экспрессию PD-L1. Комбинированная терапия препаратом Тецентрик® Рекомендации по дозированию в комбинированной терапии также см. в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. В случае применения в один день, препарат Тецентрик®следует вводить перед внутривенной комбинированной терапией. Местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак в комбинации с гемцитабином и цисплатином или карбоплатином в первой линии терапии Препарат Тецентрик®применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии. Гемцитабин применяется в дни 1 и 8, цисплатин или карбоплатин применяются в день 1 каждого 21-дневного цикла. Пациенты должны получать терапию препаратом Тецентрик® до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности. Гемцитабин, цисплатин или карбоплатин применяются до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого в первой линии терапии в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином Начальная доза: препарат Тецентрик® применяют согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии. Бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин применяют каждые 3 недели в течение 4 или 6 циклов. Поддерживающая доза (следует за начальной дозой): препарат Тецентрик® применяют согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии без сопутствующего применения химиотерапии. Бевацизумаб применяют каждые 3 недели. Препарат Тецентрик® применяется до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности. Бевацизумаб применяется до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности. Неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого в первой линии терапии в комбинации с наб-паклитакселом и карбоплатином Начальная доза: препарат Тецентрик® применяют согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии. Наб-паклитаксел и карбоплатин применяют каждые 3 недели в течение 4 или 6 циклов. Наб-паклитаксел и карбоплатин применяют в день 1 каждого 21-дневного цикла. Наб-паклитаксел дополнительно применяют в день 8 и день 15. Поддерживающая доза (следует за начальной дозой): препарат Тецентрик® применяют согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии без сопутствующего применения химиотерапии. Препарат Тецентрик® применяется до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности. Распространенный мелкоклеточный рак легкого в первой линии терапии в комбинации с карбоплатином и этопозидом Начальная доза: препарат Тецентрик® применяют согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии. Карбоплатин и этопозид применяют в виде в/в инфузии каждые 3 недели на протяжении 4 циклов. Карбоплатин и этопозид применяют в первый день каждого цикла. Далее этопозид также применяют на 2 и 3 дни цикла. Поддерживающая доза (следует за начальной дозой): препарат Тецентрик® применяют согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии без сопутствующего применения химиотерапии. Препарат Тецентрик® применяется до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности. Тройной негативный рак молочной железы в первой линии терапии в комбинации с наб-паклитакселом (экспрессия PD-L1 ≥1%) Препарат Тецентрик® применяют согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии. Наб-паклитаксел применяют в дозе 100 мг/м2 в день 1, 8 и 15 каждого 28-дневного цикла. Препарат Тецентрик® применяется до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности. При отсутствии признаков прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности наб-паклитаксел применяют в течение, как минимум, 6 циклов. Терапия препаратом Тецентрик® может продолжаться даже в случае развития неприемлемой токсичности наб-паклитаксела. Для решения вопроса о назначении препарата Тецентрик® в первой линии терапии пациентам с тройным негативным раком молочной железы следует пройти валидированный тест на экспрессию PD-L1. Неоперабельная гепатоцеллюлярная карцинома в комбинации с бевацизумабом Препарат Тецентрик®применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии. Бевацизумаб применяется в дозе 15 мг/кг каждые 3 недели в виде в/в инфузии. Препарат Тецентрик® в комбинации с бевацизумабом применяются до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности. Неоперабельная или метастатическая меланома с BRAFV600 мутацией в комбинации с препаратами Котеллик® и Зелбораф® Препарат Тецентрик® применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии в комбинации с препаратами Котеллик® и Зелбораф®. Перед началом терапии препаратом Тецентрик® пациенты должны завершить 28-дневный курс терапии препаратами Котеллик® и Зелбораф®. Перед применением препарата Тецентрик® должен быть проведен валидированный тест на наличие BRAFV600 мутации. Препараты Тецентрик®, Зелбораф® и Котеллик® применяются до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности Пропуск в плановом введении При пропуске в плановом введении препарата Тецентрик® необходимо в кратчайшие сроки ввести препарат в рекомендуемой дозе. График введений препарата Тецентрик® должен быть скорректирован с целью поддержания соответствующего интервала между введениями. Коррекция дозы Снижение дозы препарата Тецентрик® не рекомендуется. Коррекция режима дозирования при иммуноопосредованных нежелательных реакциях Таблица 1. Рекомендации по коррекции режима дозирования при отдельных нежелательных реакциях Нежелательная реакция Степень тяжести Коррекция терапии Пневмонит 2-я степень Приостановить терапию1 препаратом Тецентрик®. 3-я или 4-я степень Полностью прекратить лечение препаратом Тецентрик®. Гепатит (пациенты без гепатоцеллюлярной карциномы) 2-я степень (активность АЛТ или АСТ в 3-5 раз превышает ВГН или билирубин в крови в 1.5-3 раза превышает ВГН на протяжении более 5-7 дней) Приостановить терапию1 препаратом Тецентрик®. 3-я или 4-я степень (активность АЛТ или АСТ в >5 раз превышает ВГН или билирубин в крови в >3 раза превышает ВГН) Полностью прекратить лечение препаратом Тецентрик®. Гепатит (пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой) Активность АЛТ/АСТ в пределах нормы на начальном уровне с последующим увеличением в пределах >3 - ≤10 ВГН Активность АЛТ/АСТ >1 - ≤3 ВГН на начальном уровне с последующим увеличением в переделах >5 - ≤10 ВГН Активность АЛТ/АСТ >3 - ≤5 ВГН на начальном уровне с последующим увеличением в переделах >8 - ≤10 ВГН Приостановить терапию1 препаратом Тецентрик®. Активность АЛТ/АСТ >10 ВГН или общий билирубин >3 ВГН Полностью прекратить лечение препаратом Тецентрик®. Колит Диарея 2-й степени или колит Приостановить терапию1 препаратом Тецентрик®. Диарея 3-й степени или колит Приостановить терапию1 препаратом Тецентрик®. Начать терапию ГКС в/в. После улучшения состояния продолжить терапию ГКС перорально. Диарея 4-й степени или колит Полностью прекратить лечение препаратом Тецентрик®. Гипотиреоз Симптоматический Приостановить терапию2 препаратом Тецентрик®. Начать заместительную терапию тиреоидным гормоном. Гипертиреоз Симптоматический Приостановить терапию2 препаратом Тецентрик®. Начать терапию антитиреоидными препаратами при необходимости. Надпочечниковая недостаточность Симптоматический Приостановить терапию1 препаратом Тецентрик®. Гипофизит 2-я или 3-я степень Приостановить терапию1 препаратом Тецентрик®. 4-я степень Полностью прекратить лечение препаратом Тецентрик®. Сахарный диабет 1 типа Гипергликемия ≥3-й степени (уровень глюкозы натощак >250 мг/дл или 13.9 ммоль/л) Приостановить терапию2 препаратом Тецентрик®. Необходимо начать заместительную терапию инсулином. Инфузионные реакции 1-я или 2-я степень Снизить скорость инфузии или прервать инфузию. Рассмотреть вопрос о премедикации антипиретиками и антигистаминными препаратами перед последующими инфузиями препарата Тецентрик®. 3-я или 4-я степень Полностью прекратить лечение препаратом Тецентрик®. Сыпь 3-я степень Приостановить терапию препаратом Тецентрик®. 4-я степень Полностью прекратить лечение препаратом Тецентрик®. Миастенический синдром/злокачественная миастения, синдром Гийена-Барре, менингит и энцефалит Все степени тяжести Полностью прекратить лечение препаратом Тецентрик®. Панкреатит 2-я или 3-я степень Повышение активности амилазы или липазы в сыворотке крови ≥3-й степени (в >2 раза превышает ВГН) Приостановить терапию1 препаратом Тецентрик®. 4-я степень или любая степень рецидивирующего панкреатита Полностью прекратить лечение препаратом Тецентрик®. Миокардит 2-я степень Приостановить терапию препаратом Тецентрик®. 3-я или 4-я степень Полностью прекратить лечение препаратом Тецентрик®. Миозит 2-я или 3-я степень Приостановить терапию1 препаратом Тецентрик®. 4-я степень или 3-я степень рецидивирующего миозита Полностью прекратить лечение препаратом Тецентрик®. Нефрит 2-я степень (уровень креатинина в >1.5-3.0 превышает начальный уровень или >1.5-3.0 ВГН) Приостановить терапию1 препаратом Тецентрик®. 3-я степень (уровень креатинина в >3.0 превышает начальный уровень или >3.0-6.0 ВГН) или 4-я степень (уровень креатинина >6.0 ВГН) Полностью прекратить лечение препаратом Тецентрик®. 1 Следует начать терапию ГКС (1-2 мг/кг/сут преднизолона перорально или его эквивалента). Терапия препаратом Тецентрик® может быть возобновлена после купирования или снижения тяжести явления до 0-й или 1-й степени в течение 12 недель, а также после снижения дозы ГКС (преднизолона или его эквивалента) до ≤10 мг/сут перорально. 2 Терапия препаратом Тецентрик® может быть возобновлена в случае если симптомы контролируются и состояние пациента остается стабильным. Критерии токсичности указаны в соответствии с общими критериями терминологии Национального Института Рака для нежелательных явлений, в. 4.0. При возникновении иных иммуноопосредованных нежелательных реакций (в зависимости от типа и тяжести) 2-й или 3-й степеней тяжести терапию препаратом Тецентрик® необходимо приостановить и начать терапию ГКС (1-2 мг/кг/сут преднизолона или его эквивалента). При купировании или снижении тяжести реакции до ≤1-й степени необходимо постепенно снижать дозу ГКС согласно клиническим показаниям. Терапия препаратом Тецентрик® может быть возобновлена после купирования или снижения тяжести явления до ≤1-й степени в течение 12 недель, а также после снижения дозы ГКС (преднизолона или его эквивалента) до ≤10 мг/сут перорально. Терапию препаратом Тецентрик® необходимо полностью прекратить при возникновении иммуноопосредованных нежелательных реакций 4-й степени тяжести или при невозможности снизить дозу ГКС (преднизолона или его эквивалента) до ≤10 мг/сут в течение 12 недель после возникновения соответствующих реакций. Особые указания по дозированию Препарат Тецентрик® не одобрен к применению у пациентов в возрасте <18 лет. Эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик® у данной популяции пациентов не установлены. В ходе исследования клиническая польза препарата не была продемонстрирована. Коррекции дозы препарата Тецентрик® у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется. Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не требуется. Применение препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести не изучалось. Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести не требуется. Применение препарата Тецентрик® у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести не изучалось. Правила приготовления и хранения раствора для инфузий Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях. Препарат не содержит консервантов, каждый флакон предназначен только для однократного использования. Смешивать препарат Тецентрик® с другими препаратами нельзя. Следует утилизировать любое неиспользованное количество препарата, оставшееся во флаконе. Приготовление раствора 1680 мг 1. Отобрать 28 мл препарата Тецентрик® из двух флаконов. 2. Развести препарат в инфузионном пакете из поливинилхлорида (ПВХ), полиэтилена (ПЭ), полиолефина или полипропилена (ПП), содержащем 250 мл 0.9% стерильного раствора натрия хлорида для инъекций. После разведения препарата 1 мл полученного раствора содержит около 6 мг атезолизумаба (1680 мг/278 мл). Разбавлять необходимо только 0.9% стерильным раствором хлорида натрия для инъекций. 3. Инфузионный пакет осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая при этом пенообразования. Приготовленный раствор для инфузий должен использоваться сразу после его приготовления. 4. Раствор для парентерального введения перед использованием следует визуально проверить на наличие частиц и изменение цвета. В случае обнаружения частиц или изменения цвета раствор использовать нельзя. Приготовление раствора 1200 мг 1. Отобрать 20 мл препарата Тецентрик® из флакона. 2. Развести препарат в инфузионном пакете из поливинилхлорида (ПВХ), полиэтилена (ПЭ), полиолефина или полипропилена (ПП), содержащем 250 мл 0.9% стерильного раствора натрия хлорида для инъекций. После разведения препарата 1 мл полученного раствора содержит около 4.4 мг атезолизумаба (1200 мг/270 мл). Разбавлять необходимо только 0.9% стерильным раствором хлорида натрия для инъекций. 3. Инфузионный пакет осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая при этом пенообразования. Приготовленный раствор для инфузий должен использоваться сразу после его приготовления. 4. Раствор для парентерального введения перед использованием следует визуально проверить на наличие частиц и изменение цвета. В случае обнаружения частиц или изменения цвета раствор использовать нельзя. Приготовление раствора 840 мг 1. Отобрать 14 мл препарата Тецентрик® из флакона. 2. Развести препарат в инфузионном пакете из поливинилхлорида (ПВХ), полиэтилена (ПЭ), полиолефина или полипропилена (ПП), содержащем 250 мл 0.9% стерильного раствора натрия хлорида для инъекций. После разведения препарата 1 мл полученного раствора содержит около 3.18 мг атезолизумаба (840 мг/264 мл). Разбавлять необходимо только 0.9% стерильным раствором хлорида натрия для инъекций. 3. Инфузионный пакет осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая при этом пенообразования. Приготовленный раствор для инфузий должен использоваться сразу после его приготовления. 4. Раствор для парентерального введения перед использованием следует визуально проверить на наличие частиц и изменение цвета. В случае обнаружения частиц или изменения цвета раствор использовать нельзя. С точки зрения микробиологической чистоты раствор для инфузии должен быть использован сразу после приготовления. В исключительных случаях готовый раствор может храниться не более 24 ч при температуре 2-8°C или 8 ч при комнатной температуре (≤30°С). Если препарат не используется сразу, время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя. Совместимость Препарат Тецентрик® совместим с инфузионными пакетами с контактирующей поверхностью из поливинилхлорида (ПВХ), полиэтилена (ПЭ) или полиолефина, а также с мембранами инфузионных фильтров из полиэфирсульфона или полисульфона, инфузионными системами и другими приспособлениями для инфузий из ПВХ, ПЭ, полибутадиена или полиэфируретана. Противопоказания Повышенная чувствительность к атезолизумабу или любому компоненту препарата в анамнезе; беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик® у детей и подростков <18 лет не изучались). С осторожностью Нарушение функции печени тяжелой (концентрация билирубина >3.0×ВГН и любая активность АСТ) степени тяжести (эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик® не изучались); аутоиммунные заболевания (эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик® не изучались); нарушение функции почек тяжелой степени. Особые указания В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование (Тецентрик®) и номер серии введенного препарата. Иммуноопосредованный пневмонит В ходе клинических исследований препарата Тецентрик® наблюдались случаи пневмонита, в т.ч. с летальным исходом. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет возникновения признаков и симптомов пневмонита. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном пневмоните указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1. Иммуноопосредованный гепатит В клинических исследованиях препарата Тецентрик® наблюдались случаи гепатита, в т.ч. с летальным исходом. Необходимо тщательно отслеживать возникновение признаков и симптомов гепатита. Следует мониторировать активность АСТ, АЛТ и уровень билирубина до начала терапии препаратом Тецентрик® и периодически в ходе лечения. У пациентов с отклонениями ФПП, выявленными на исходном уровне, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего лечения. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном гепатите указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1. Иммуноопосредованный колит В клинических исследованиях препарата Тецентрик® наблюдались случаи диареи или колита. За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков/симптомов колита. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном колите указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1. Иммуноопосредованные эндокринопатии В ходе клинических исследований препарата Тецентрик® наблюдались случаи гипотиреоза, гипертиреоза, гипофизита, надпочечниковой недостаточности и сахарного диабета 1 типа, включая диабетический кетоацидоз. За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков и симптомов эндокринопатий. Требуется наблюдение за изменениями функции щитовидной железы до начала терапии препаратом Тецентрик® и периодически в ходе лечения. У пациентов с отклонениями функциональных показателей щитовидной железы на исходном уровне следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего лечения. Пациенты с бессимптомными отклонениями функциональных показателей щитовидной железы могут получать терапию препаратом Тецентрик®. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованных эндокринопатиях указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1. Иммуноопосредованный менингоэнцефалит В ходе клинических исследований препарата Тецентрик® наблюдались случаи менингоэнцефалита. За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков и симптомов менингита или энцефалита. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном менингоэнцефалите указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1. Иммуноопосредованные невропатии В ходе клинических исследований препарата Тецентрик® наблюдались случаи миастенического синдрома/злокачественной миастении или синдрома Гийена-Барре, которые могли иметь угрожающий жизни характер. За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения симптомов моторной и сенсорной невропатии. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованных невропатиях указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1. Иммуноопосредованный панкреатит В клинических исследованиях препарата Тецентрик® отмечались случаи панкреатита, включая повышение активности амилазы и липазы сыворотки. За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков и симптомов развития острого панкреатита. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном панкреатите указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1. Иммуноопосредованный миокардит В клинических исследованиях препарата Тецентрик® отмечались случаи миокардита. За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков и симптомов развития миокардита. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном миокардите указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1. Иммуноопосредованный миозит В клинических исследованиях препарата Тецентрик® наблюдались случаи миозита, включая фатальные. За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков/симптомов миозита. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном миозите указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1. Иммуноопосредованный нефрит В клинических исследованиях препарата Тецентрик® отмечались случаи нефрита. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет изменения функции почек. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном нефрите указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1. Инфузионные реакции В ходе клинических исследований препарата Тецентрик® наблюдались случаи инфузионных реакций (ИР). Рекомендации по коррекции режима дозирования при развитии инфузионных реакций указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1. Особые популяции пациентов Пациенты с аутоиммунными заболеваниями не подлежали включению в программу клинических исследований препарата Тецентрик®, данные изучения эффективности и безопасности препарата у таких пациентов отсутствуют. У пациентов с аутоиммунными заболеваниями препарат Тецентрик® необходимо применять с осторожностью после оценки потенциального риска и пользы. Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности Попадание лекарственного препарата Тецентрик® в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов. Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами Влияние препарата Тецентрик® на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. Тецентрик показания к применению Уротелиальный рак Монотерапия местнораспространенного или метастатического уротелиального рака у взрослых пациентов местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак с наличием экспрессии PD-L1 ≥5% на иммунокомпетентных клетках, инфильтрирующих ткань опухоли, при невозможности лечения цисплатином; местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак при невозможности проведения любой платиносодержащей химиотерапии независимо от уровня экспрессии PD-L1; местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак у пациентов с прогрессированием заболевания в ходе или после окончания любой платиносодержащей химиотерапии или в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной химиотерапии независимо от уровня экспрессии PD-L1. Комбинированная терапия уротелиального рака у взрослых пациентов местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак в комбинации с платиносодержащей химиотерапией в первой линии терапии независимо от уровня экспрессии PD-L1. Немелкоклеточный рак легкого Монотерапия местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов метастатический немелкоклеточный рак легкого с наличием экспрессии PD-L1≥50% на клетках опухоли или при наличии экспрессии PD-L1≥10% на иммунокомпетентных клетках, инфильтрирующих ткань опухоли, при отсутствии EGFR или ALK геномной опухолевой мутации, в первой линии терапии; местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого после предшествующей химиотерапии независимо от уровня экспрессии PD-L1. Комбинированная терапия метастатического неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов независимо от уровня экспрессии PD-L1 метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином в первой линии терапии. В случае клинической необходимости перед началом терапии препаратом Тецентрик® пациенты с EGFR или ALK геномной опухолевой мутацией должны получить таргетную терапию; метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого в комбинации с наб-паклитакселом и карбоплатином в первой линии терапии при отсутствии EGFR или ALK геномной опухолевой мутации. Мелкоклеточный рак легкого Комбинированная терапия мелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов распространенный мелкоклеточный рак легкого в комбинации с карбоплатином и этопозидом в первой линии терапии независимо от уровня экспрессии PD-L1. Тройной негативный рак молочной железы Комбинированная терапия неоперабельного местнораспространенного или метастатического тройного негативного рака молочной железы у взрослых пациентов неоперабельный местнораспространенный или метастатический тройной негативный рак молочной железы в первой линии терапии в комбинации с наб-паклитакселом при наличии экспрессии PD-L1 ≥1% на иммунокомпетентных клетках, инфильтрирующих ткань опухоли. Гепатоцеллюлярная карцинома Комбинированная терапия гепатоцеллюлярной карциномы у взрослых пациентов неоперабельная гепатоцеллюлярная карцинома в комбинации с бевацизумабом у пациентов без предшествующей системной терапии независимо от уровня экспрессии PD-L1. Меланома Комбинированная терапия неоперабельной или метастатической меланомы у взрослых пациентов неоперабельная или метастатическая меланома с BRAFV600 мутацией в комбинации с препаратами Котеллик® и Зелбораф® независимо от уровня экспрессии PD-L1.