Тимоглобулин Флакон 25мг + 5мл р-ля Инструкция по применению
Тимоглобулин®
Лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 25 мг: фл. 1 шт.
рег. №: П N012718/01-2001 от 07.08.08 - Бессрочно
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Тимоглобулин®
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде кремово-белого порошка.
1 фл.
иммуноглобулин антитимоцитарный (кроличий) 25 мг
Вспомогательные вещества: глицин - 50 мг, натрия хлорид - 10 мг, маннитол - 50 мг.
Флаконы стеклянные (1) - пачки картонные.
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде кремово-белого порошка.
1 фл.
иммуноглобулин антитимоцитарный (кроличий) 25 мг
Вспомогательные вещества: глицин - 50 мг, натрия хлорид - 10 мг, маннитол - 50 мг.
25 мг - флаконы стеклянные (1) - пачки картонные.
Клинико-фармакологическая группа: Антитимоцитарный иммуноглобулин
Фармако-терапевтическая группа: Иммунодепрессивное средство - иммуноглобулин
Способ применения и дозы
Способ применения
Препарат предназначен для внутривенного инфузионного введения.
Приготовление инфузионного раствора
Содержимое флакона при осторожном встряхивании растворяют в 5 мл воды для инъекций (полученная концентрация IgG составляет 5 мг/мл). Восстановленный раствор должен быть прозрачным или слабо опалесцирующим, не содержащим нерастворившихся частиц. В случае присутствия нерастворившихся частиц следует продолжить осторожно встряхивать флакон до их исчезновения. Однако время растворения не должно превышать 2 мин. Если частицы все же сохраняются, то содержимое флакона применению не подлежит. Рекомендуется использование восстановленного раствора сразу после его приготовления. Каждый флакон с препаратом предназначен только для однократного использования. В зависимости от необходимой суточной дозы может потребоваться провести восстановление лиофилизата в нескольких флаконах с препаратом Тимоглобулин®.
После восстановления лиофилизата в каждом из флаконов, полученные растворы объединяют и набранную, таким образом суточную дозу препарата, разводят в одном из инфузионных растворов (натрия хлорид изотонический раствор для инъекций 0,9% или глюкоза 5% раствор для инъекций) до получения конечного инфузионного объема от 50 до 500 мл (обычно 50 мл/флакон).
Рекомендуется немедленное введение разведенного препарата. Если разведенный препарат не может быть использован сразу, допускается его хранение в течение не более 24 ч при температуре от 2 до 8°С при условии, что при восстановлении и разведении раствора препарата были соблюдены условия контролируемой асептики.
Любые остатки препарата и расходные материалы должны быть утилизированы в соответствии с действующими правилами.
Препарат следует вводить медленно в крупную вену через 0,2 мкм-ый системный фильтр для гарантированной очистки от следов нерастворившихся частиц препарата. Скорость введения должна быть отрегулирована так, чтобы общая продолжительность инфузии составляла не менее 4 ч.
Кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин обычно применяют в комбинации с несколькими иммунодепрессивными препаратами.
До начала лечения рекомендуется провести предварительное внутривенное введение глюкокортикостероидов и антигистаминных препаратов.
Дозы препарата Тимоглобулин® зависят от показаний к применению, схемы введения и возможной комбинации с другими иммунодепрессивными препаратами. Ниже представлены стандартные рекомендации по режиму дозирования препарата. Лечение может быть прекращено без постепенного снижения дозы.
Иммуносупрессия при трансплантации органов
Профилактика острой реакции отторжения трансплантата: 1-1,5 мг/кг/сут в течение 2-9 дней после пересадки почки, поджелудочной железы или печени и в течение 2-5 дней после пересадки сердца, что соответствует кумулятивной дозе 2 - 7,5 мг/кг после пересадки сердца и 2-13,5 мг/кг после пересадки других органов.
Лечение острой реакции отторжения трансплантата: 1,5 мг/кг/сут в течение 3-14 дней, что соответствует кумулятивной дозе 4,5-21 мг/кг.
Профилактика острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина»
После операций по пересадке костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток от родственных HLA-неидентичных доноров или от неродственных HLA-идентичных доноров, у взрослых пациентов рекомендуется применять Тимоглобулин® в дозе 2,5 мг/кг/сут за 1-4 дня до трансплантации, что соответствует кумулятивной дозе 7,5 - 10 мг/кг.
Лечение острой реакции «трансплантат против хозяина», резистентной к терапии глюкокортикостероидами
Доза подбирается индивидуально и обычно составляет от 2 до 5 мг/кг/сут в течение 5 дней.
Лечение апластической анемии
2,5 - 3,5 мг/кг/сут в течение 5 дней, что соответствует кумулятивной дозе 12,5 - 17,5 мг/кг.
Коррекция дозы
При развитии тромбоцитопении и/или лейкопении (включая лимфопению и нейтропению) требуется коррекция дозы. В тех случаях, когда тромбоцитопения и/или лейкопения не являются проявлением основного заболевания или не связаны с патологией, для лечения которой применялся Тимоглобулин®, рекомендуется:
уменьшение дозы, если число тромбоцитов составляет от 50000 до 75000 клеток/мм3 или, если число лейкоцитов составляет от 2000 до 3000 клеток/мм3;
приостановление лечения препаратом Тимоглобулин® в случае развития персистирующей тяжелой тромбоцитопении (<50000 клеток/мм3) или лейкопении (<2000 клеток/мм3).
Беременным и кормящим
Поскольку проведенные исследования на животных недостаточны и сделать вывод о потенциальном риске для человека невозможно, препарат Тимоглобулин® при беременности следует применять только в случае, когда польза для матери превышает риск применения данного лекарственного препарата для плода.
Неизвестно, выделяется ли кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин с грудным молоком. Так как прочие иммуноглобулины экскретируются в грудное молоко, грудное вскармливание должно быть прекращено на время применения препарата Тимоглобулин®.
Особые указания
Тимоглобулин® должен применяться только в условиях стационара под строгим врачебным контролем.
При возникновении анафилактической реакции инфузия должна быть немедленно прекращена и начата соответствующая терапия. Любые последующие введения препарата Тимоглобулин® должны проводиться только после тщательной оценки соотношения возможных рисков и потенциальной пользы.
Подбор дозы для препарата Тимоглобулин®, содержащего кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин, отличается от такового для других антитимоцитарных иммуноглобулинов (АТИГ), так как белковый состав и концентрации варьируют в зависимости от типа используемого АТИГ. Поэтому следует удостовериться, что предписанная доза применима для вводимого препарата.
Точное соответствие рекомендуемой дозировке и продолжительности инфузии может снизить вероятность и тяжесть РИ. К тому же, снижение скорости инфузии может также минимизировать многие из перечисленных РИ. Предварительное введение антипиретических препаратов, глюкокортикостероидов и/или антигистаминных препаратов может снизить как частоту, так и выраженность данных побочных реакций.
В ходе терапии препаратом Тимоглобулин® и после нее должен проводиться мониторинг числа лимфоцитов и тромбоцитов. Выраженность лимфопении и тромбоцитопении может уменьшаться при снижении дозы препарата.
Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, а также противоинфекционная профилактика при совместном введении препарата Тимоглобулин® с другими иммунодепрессивными препаратами.
В процессе производства кроличьих иммуноглобулинов используются компоненты человеческого происхождения (обработанные формальдегидом эритроциты и клетки тимуса). Стандартные меры для предотвращения переноса инфекционных возбудителей при использовании медицинских препаратов, полученных с использованием биологического материала человека, включают тщательный отбор биологического материала, а также использование эффективных мер по дезактивации/элиминации вирусов в процессе производства. Однако возможность передачи инфекционных агентов не может быть полностью исключена. Этот риск также относится к неизвестным вирусам или другим типам инфекционных агентов. Принятые меры были признаны эффективными в отношении оболочечных вирусов таких, как: ВИЧ, вирусы гепатита В и гепатита С, и безоболочечного вируса гепатита А.
Однако принятые меры могут иметь ограниченную эффективность в отношении безоболочечных вирусов, например парвовируса В19. Инфицирование парвовирусом В19 может быть опасным для плода и для лиц с некоторыми типами иммунодефицита и анемии. Безопасность применения живых аттенуированных вакцин у пациентов во время терапии препаратом Тимоглобулин® не была исследована; таким образом, иммунизация живыми аттенуированными вакцинами не рекомендуется для пациентов, недавно получавших Тимоглобулин®.
Специальные рекомендации для проведения инфузий препарата Тимоглобулин® Как при всякой инфузии, введение препарата Тимоглобулин® может вызывать боль, отечность и покраснение в месте введения. Рекомендуемым способом введения препарата Тимоглобулин® является инфузия в магистральные вены; вместе с тем, возможно введение в периферические вены.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности
Исходя из возможных нежелательных реакций, которые могут проявляться в период инфузий препарата Тимоглобулин®, в частности - СВЦ, пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.
Противопоказания
острые или хронические инфекции;
гиперчувствительность к белкам кролика или любому другому компоненту препарата;
развитие аллергических реакций на предшествующее введение препарата Тимоглобулин®.
С осторожностью:
у пациентов, которые ранее получали кроличьи иммуноглобулины, так как имеется риск развития реакций по типу сывороточной болезни.
Побочные эффекты
Безопасность препарата Тимоглобулин® изучена у 240 пациентов, которым препарат вводился с целью предотвращения реакции острого отторжения трансплантата после операции по пересадке почки.
Нежелательные реакции, приведенные ниже, представляют собой обобщенные данные по всем нежелательным действиям, отмечавшимся в ходе этого исследования, вне зависимости от их связи с препаратом Тимоглобулин®.
Частота встречаемости определялась следующим образом: очень часто: (>1/10), часто: (от > 1/100 до <1/10).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто: лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто: диспноэ.
Нарушения со стороны ЖКТ
Часто: диарея, нарушения глотания, тошнота, рвота.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: зуд, кожная сыпь.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани и системные реакции
Часто; миалгия.
Инфекционные и паразитарные заболевания
Очень часто: инфекции.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
Часто: злокачественные опухоли.
Нарушения со стороны сосудов
Часто: гипотензия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто: лихорадка.
Часто: озноб.
Нарушения со стороны иммунной системы
Часто: сывороточная болезнь.
Реакции на инфузию (РИ) и нарушения со стороны иммунной системы
РИ могут возникнуть на введение препарата Тимоглобулин® после первой или второй инфузии в ходе одного курса лечения. Клинические проявления РИ могут выражаться следующими признаками и симптомами: лихорадка, озноб, одышка, тошнота/рвота, диарея, артериальная гипотензия или гипертензия, чувство дискомфорта, кожная сыпь и/или сильная головная боль. РИ препарата Тимоглобулин® обычно легко выражены и быстро проходят, а также поддаются коррекции снижением скорости инфузии и/или соответствующей лекарственной терапией. Однако есть сообщения о развитии серьезных анафилактических реакций и в очень редких случаях, в отсутствие экстренной терапии таких пациентов эпинефрином (адреналином) о развитии анафилактических реакций со смертельным исходом. Сообщалось об РИ, проявляющихся в виде синдрома высвобождения цитокинов (СВЦ), связанного с высвобождением цитокинов активированными моноцитами и лимфоцитами. О тяжелых и потенциально угрожающих жизни СВЦ сообщалось редко. В период постмаркетингового наблюдения отмечены редкие случаи тяжелого СВЦ, сопровождавшегося кардио-респираторной дисфункцией (включая гипотензию, острый респираторный дистресс синдром, отек легких, инфаркт миокарда, тахикардию и/или смерть).
Постмаркетинговое наблюдение за препаратом зафиксировало сообщения о таких реакциях, как лихорадка, кожная сыпь, артралгия и/или миалгия, указывающих на возможное развитие сывороточной болезни. Сывороточная болезнь может возникнуть в период от 5 до 15 дня после начала терапии препаратом Тимоглобулин®. Симптомы обычно проходят сами или быстро устраняются введением глюкокортикостероидов.
Также сообщалось о местных нежелательных реакциях, таких, как: боль в месте введения и периферический тромбофлебит.
Нежелательные реакции, обусловленные иммуносупрессией
Инфекции, рецидив инфекции и сепсис отмечались в случаях применения препарата Тимоглобулин® в комбинации с несколькими иммунодепрессивными препаратами. В редких случаях отмечалось развитие злокачественных опухолей, включая, но не ограничиваясь, посттрансплантационной лимфопролиферативной болезнью (ПТЛБ), а также другими лимфомами и солидными опухолями.
Передозировка
При случайной передозировке может развиться лейкопения (включая лимфопению и нейтропению) и тромбоцитопения. Эти проявления обратимы и устраняются коррекцией дозы или прекращением терапии. Антидота к антитимоцитарному иммуноглобулину не существует.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Взаимодействие с другими препаратами
Следует учитывать нежелательные реакции при использовании следующих комбинаций препарата Тимоглобулин® с перечисленными ниже лекарственными препаратами.
• Циклоспорин, такролимус, микофенолата мофетил: риск избыточной иммуносупрессии с риском лимфопролиферации.
• Живые аттенуированные вакцины: риск развития тяжелых форм вакцинальной инфекции с возможным летальным исходом. Этот риск возрастает, если пациент уже имел снижение иммунитета, вызванное основным заболеванием (аплазия костного мозга).
Кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин может индуцировать образование антител, которые реагируют с другими кроличьими иммуноглобулинами. Тимоглобулин®, вероятно не влияет на результаты обычных клинических лабораторных исследований, в которых используются иммуноглобулины.
Вместе с тем, влияние препарата Тимоглобулин® может сказываться в иммунологических тестах, основанных на использовании кроличьих антител, исследованиях на перекрестную совместимость или в тестах на цитотоксичность с панелированными антителами.
Несовместимости
Основываясь на единичном изучении совместимости, было отмечено, что комбинация препарата Тимоглобулин®, гепарина и гидрокортизона с инфузионным раствором глюкозы приводит к образованию осадка, и поэтому ее следует избегать. В связи с отсутствием других исследований по совместимости, препарат Тимоглобулин® нельзя смешивать в одной емкости с другими лекарственными препаратами за исключением, указанных в разделе «Способ применения и дозы».
Условия хранения препарата Тимоглобулин®
Хранить при температуре от 2 до 8°С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Тимоглобулин®
Срок годности - 3 года.
Фармакологическое действие
Кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин представляет собой селективный иммунодепрессивный препарат, воздействующий на Т-лимфоциты.
Механизм действия
Снижение количества лимфоцитов, вероятно, является главным механизмом иммуносупрессии, вызываемой кроличьим антитимоцитарным иммуноглобулином, который распознает большинство молекул, вовлеченных в каскад активации Т-клеток в реакции отторжения трансплантата, таких как: CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR и HLA 1 класса.
Т-лимфоциты элиминируются из кровотока путем комплемент-зависимого лизиса и, что более вероятно, за счет опсонизации Т-лимфоцитов, с их последующей элиминацией моноцитарно-фагоцитарной системой.
Кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин, помимо снижения количества Т-лимфоцитов, вызывает активацию других функций лимфоцитов, связанных с их иммунодепрессивной активностью.
In vitro, в концентрации около 0,1 мг/мл, Тимоглобулин® активирует Т-лимфоциты и стимулирует их пролиферацию (одинаковым образом для субпопуляций CD4+ и CD8+) с синтезом интерлейкина-2 и интерферона-γ, и экспрессией CD25. Эта митогенная активность реализуется в основном посредством С02-опосредованного пути. В более высоких концентрациях кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин подавляет пролиферативную лимфоцитарную реакцию на другие митогены, вызывая при этом пост-транскрипционную блокаду синтеза интерферона-γ и CD25, но не снижая секрецию интерлейкина-2. In vitro Тимоглобулин® не активирует В-лимфоциты.
Низкий риск развития В-клеточной лимфомы у пациентов, получающих лечение препаратом Тимоглобулин®, может быть объяснен следующими причинами:
• отсутствием активации В-лимфоцитов и, как результат, отсутствием их дифференцировки в плазматические клетки;
• антипролиферативной активностью в отношении В-лимфоцитов и некоторых лимфобластных клеточных линий.
При проведении курса иммуносупрессии после трансплантации у пациентов, получающих лечение препаратом Тимоглобулин®, уже через 1 день после начала лечения развивается глубокая лимфопения (снижение количества лимфоцитов более чем на 50% по сравнению с исходным значением). Лимфопения сохраняется в течение всего периода лечения и после окончания курса терапии. В среднем, у около 40 % пациентов к концу 3-его месяца наблюдается восстановление числа лимфоцитов более чем на 50 % от начального уровня, однако снижение количества CD4 лимфоцитов сохраняется долго и все еще наблюдается через 6 месяцев, в результате чего происходит инверсия соотношения CD4/CD8. Мониторинг субпопуляций лимфоцитов (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19 и CD25) подтвердил широкий диапазон специфического связывания препарата Тимоглобулин® с Т-лимфоцитами. В течение первых 2 недель лечения наблюдается выраженное снижение абсолютного числа всех субпопуляций лимфоцитов за исключением В-лимфоцитов и моноцитов (более чем на 85 % для- CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 и CD57).
Фармакокинетика
После первой инфузии реципиентам почечного трансплантата препарата Тимоглобулин® в дозе 1,25 мг/кг концентрация кроличьего IgG в сыворотке крови колеблется от 10 до 40 мкг/мл, постоянно снижаясь к моменту следующей инфузии (период полувыведения составляет 2-3 суток). К концу 11-дневного курса лечения минимальная концентрация кроличьего IgG постепенно увеличивается и достигает 20-170 мкг/мл. После прекращения лечения наблюдается постепенное снижение содержания этого иммуноглобулина в крови. Тем не менее, у 80% пациентов кроличий IgG может обнаруживаться в сыворотке крови даже через 2 месяца после окончания терапии.
Приблизительно у 40% пациентов в течение первых 15 суток после начала лечения препаратом Тимоглобулин® происходит интенсивное образование антител к кроличьему иммуноглобулину, что приводит к более быстрому снижению его минимальных концентраций в сыворотке крови.
Показания препарата Тимоглобулин®
иммуносупрессия при трансплантации органов: профилактика и лечение реакций отторжения трансплантата;
профилактика острой и хронической реакции "трансплантат против хозяина" после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток;
лечение острой реакции "трансплантат против хозяина", резистентной к терапии ГКС;
лечение апластической анемии.
Дополнительные сведения
Владелец регистрационного удостоверения:
GENZYME EUROPE, B.V. (Нидерланды)
Произведено:
GENZYME POLYCLONALS, S.A.S. (Франция)
Первичная упаковка:
GENZYME IRELAND Limited (Ирландия)
Вторичная упаковка:
GENZYME, Ltd. (Великобритания)
Контакты для обращений:
САНОФИ
Код ATX: L04AA04 (Иммуноглобулин антитимоцитарный (кроличий))
Активное вещество: иммуноглобулин анти-Т лимфоцитарный животного происхождения для применения у человека (anti-T lymphocyte immunoglobulin for human use, animal)
Ph.Eur. Европейская Фармакопея
