[развернуть]

Латинское наименование

Zyllt®

Действующее вещество

Клопидогрел*(Clopidogrelum)

ATX

B01AC04 Клопидогрел

Фармакологическая группа

Антиагрегантное средство [Антиагреганты]

Нозологическая классификация (МКБ-10)

I20.0 Нестабильная стенокардияI21 Острый инфаркт миокардаI24.9 Острая ишемическая болезнь сердца неуточненнаяI25.2 Перенесенный в прошлом инфаркт миокардаI48 Фибрилляция и трепетание предсердийI49.8 Другие уточненные нарушения сердечного ритмаI63 Инфаркт мозгаI64 Инсульт, не уточненный как кровоизлияние или инфарктI73.9 Болезнь периферических сосудов неуточненнаяI74 Эмболия и тромбоз артерийI77.1 Сужение артерийZ100* КЛАСС XXII Хирургическая практика

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — антиагрегационное.

Условия хранения

При температуре не выше 25°C, в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.2000-2017. Регистр лекарственных средств России

Показания

Предотвращение атеротромботических осложнений у пациентов с инфарктом миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), ишемическим инсультом (с давностью от 7 дней до 6 мес) или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий; у пациентов с острым коронарным синдромом (в комбинации с АСК) без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве и с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений (включая инсульт) при фибрилляции предсердий у взрослых пациентов с мерцательной аритмией, которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения (в комбинации с АСК).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к клопидогрелу; тяжелая печеночная недостаточность; острое кровотечение, в т.ч. из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние; беременность и период грудного вскармливания (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»); детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены); для лекарственных форм, содержащих лактозу (дополнительно)— редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Применение при беременности и кормлении грудью

В качестве меры предосторожности прием клопидогрела противопоказан во время беременности из-за отсутствия клинических данных по его приему беременными женщинами, хотя исследования на животных не выявили ни прямые, ни косвенные неблагоприятные эффекты на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие.Кормление грудью в случае лечения клопидогрелом следует прекратить, т.к. в исследованиях на крысах было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты экскретируются в грудное молоко. Проникает ли клопидогрел в грудное молоко человека неизвестно.Фертильность. В исследованиях на животных не выявлено неблагоприятное влияние клопидогрела на фертильность.

Меры предосторожности

При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в т. ч. скрытого.В связи с риском развития кровотечения и нежелательных эффектов со стороны крови (см. «Побочные действия»), в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови, определить АЧТВ, количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.Приобретенная гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении АЧТВ, сопровождающимся или не сопровождающимся развитием кровотечения, следует заподозрить возможность развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться у специалистов по этому заболеванию. Прием клопидогрела необходимо прекратить.Клопидогрел, также как и другие антитромбоцитарные ЛС, следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, получающих АСК, НПВС, в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2, гепарин или ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, СИОЗС или тромболитические ЛС.Совместное применение клопидогрела с варфарином может усилить интенсивность кровотечений (см. «Взаимодействие»), поэтому совместное применение клопидогрела и варфарина следует проводить с осторожностью.У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие, в связи с чем при приеме обычно рекомендуемых доз клопидогрела при остром коронарным синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве возможна более высокая частота развития сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19. Имеются тесты для определения генотипа CYP2C19, эти тесты могут быть использованы для помощи в выборе терапевтической стратегии. Следует рассматривать вопрос о применении более высоких доз клопидогрела у пациентов, с низкой активностью CYP2C19 (см. «Фармакология», «Ограничения к применению»).Если у пациента предстоит плановая хирургическая операция и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 5–7 дней до операции прием клопидогрела следует прекратить.Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных и внутриглазных). ЛС, которые могут вызывать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (такие как АСК, НПВС), у пациентов, принимающих клопидогрел, следует применять с осторожностью.Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме клопидогрела (в виде монотерапии или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового ЛС пациенты должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме клопидогрела.Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры, которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.В период лечения необходимо контролировать функциональную активность печени. При тяжелых поражениях печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза.Прием клопидогрела не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).Перекрестные аллергические и/или гематологические реакции между тиенопиридинами. Следует уточнять наличие в анамнезе у пациентов аллергических и/или гематологических реакций на другие производные тиенопиридина (такие как тиклопидин и прасугрел), т.к. описаны случаи таких реакций между тиенопиридинами. Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тяжелые аллергические (сыпь, ангионевротический отек) или гематологические (тромбоцитопения, нейтропения) реакции. Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на одно из ЛС-производных тиенопиридина, могут иметь повышенный риск развития таких реакций при приеме другого ЛС из группы тиенопиридинов. Такие пациенты требуют тщательного наблюдения в течение всего периода терапии для выявления признаков гиперчувствительности к клопидогрелу.У пациентов, недавно перенесших ишемический инсульт или транзиторную ишемическую атаку с высоким риском повторных атеротромботических событий, комбинированная терапия клопидогрелом и АСК не продемонстрировала более высокую эффективность в сравнении с монотерапией клопидогрелом, но может повысить риск больших кровотечений. Поэтому такая комбинированная терапия должна проводиться с осторожностью и только в случае доказанной клинической пользы от ее применения.Так как в составе одной из лекарственных форм (таблетки) клопидогрела присутствует лактоза, пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы и синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы применение данной лекарственной формы противопоказано.Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Клопидогрел не оказывает существенное влияние на способности, необходимые для управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Побочные действия

Результаты клинических исследованийБезопасность клопидогрела была изучена более чем у 44000 пациентов, в т.ч. более чем у 12000 пациентов, получавших лечение в течение года или более. В целом переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сут в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости АСК в дозе 325 мг/сут, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в 5 больших клинических исследованиях— CAPR1E, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE А.Кровотечения и кровоизлиянияСравнение монотерапии клопидогрелом и АСК. В клиническом исследовании CAPRIE общая частота всех кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составила 9,3%. Частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой— 1,4 и 1,6% соответственно.В целом частота развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составляла 2 и 2,7% соответственно, в т.ч. частота желудочно-кишечных кровотечений, потребовавших госпитализации,— 0,7 и 1,1% соответственно.Общая частота кровотечений другой локализации при приеме клопидогрела по сравнению с АСК была выше (7,3 против 6,5%, соответственно). Однако частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,6 и 0,4% соответственно). Наиболее часто сообщалось о развитии следующих кровотечений: пурпура/кровоподтеки, носовое кровотечение. Реже сообщалось о развитии гематом, гематурии и глазных кровоизлияний (главным образом конъюнктивальных). Частота внутричерепных кровоизлияний при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,4 и 0,5% соответственно).Сравнение комбинированной терапии клопидогрел + АСК и плацебо + АСК. В клиническом исследовании CURE у пациентов, получавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + АСК, наблюдалось увеличение частоты развития больших (3,7 против 2,7%) и малых кровотечений (5,1 против 2,4%). В основном, источниками больших кровотечений являлись ЖКТ и места пункции артерий.Частота развития угрожающих жизни кровотечений у пациентов, получавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + АСК, достоверно не различалась (2,2 и 1,8% соответственно), частота развития фатальных кровотечений была одинаковой (0,2% при обоих видах терапии).Частота возникновения больших кровотечений, не угрожающих жизни, была достоверно выше у пациентов, получавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + АСК (1,6 и 1% соответственно), но частота развития внутричерепных кровоизлияний была одинаковой (0,1% при обоих видах терапии).Частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК зависела от дозы АСК (<100 мг— 2,6%; 100–200 мг— 3,5%; >200 мг— 4,9%), как и частота развития больших кровотечений в группе плацебо + АСК (<100 мг— 2%; 100–200 мг— 2,3%; >200 мг— 4%).У пациентов, прекративших антитромбоцитарную терапию более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащение случаев развития больших кровотечений в течение 7 дней после вмешательства (4,4% в группе клопидогрел + АСК и 5,3% в группе плацебо + АСК). У пациентов, продолжавших антитромбоцитарную терапию в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих событий после вмешательства составляла 9,6% в группе клопидогрел + АСК и 6,3% в группе плацебо + АСК.В клиническом исследовании CLARITY частота больших кровотечений (определяемых как внутричерепное кровотечение или кровотечение со снижением уровня Hb >5 г/дл) в обеих группах (клопидогрел + АСК и плацебо + АСК) была сопоставимой (1,3 против 1,1% в группе клопидогрел + АСК и группе плацебо + АСК соответственно). Она была одинаковой в группах пациентов, разделенных по исходным характеристикам и по видам фибринолитической терапии или гепаринотерапии.Частота возникновения фатальных кровотечений (0,8 против 0,6%) и внутричерепных кровоизлияний (0,5 против 0,7%) при лечении комбинациями клопидогрел + АСК и плацебо + АСК соответственно была низкой и сопоставимой в обеих группах лечения.В клиническом исследовании COMMIT общая частота нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой (0,6 в группе клопидогрел + АСК и 0,5 в группе плацебо + АСК).В клиническом исследовании ACTIVE-A частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК была выше, чем в группе плацебо + АСК (6,7 против 4,3% соответственно). Большие кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах (5,3 против 3,5%), главным образом из ЖКТ (3,5 против 1,8%). В группе клопидогрел + АСК внутричерепных кровоизлияний было больше по сравнению с группой плацебо + АСК (1,4 против 0,8% соответственно). Отсутствовали статистически значимые различия между этими группами лечения в частоте возникновения фатальных кровотечений (1,1 против 0,7%) и геморрагического инсульта (0,8 против 0,6%).Нарушения со стороны кровиВ исследовании CAPRIE тяжелая нейтропения (<0,45?109/л) наблюдалась у 4 пациентов (0,04%), принимавших клопидогрел, и у 2 пациентов (0,02%), принимавших АСК.У двух из 9599 пациентов, принимавших клопидогрел, наблюдалось полное отсутствие нейтрофилов в периферической крови, которое не наблюдалось ни у одного из 9586 пациентов, принимавших АСК. Несмотря на то что риск развития миелотоксического действия при приеме клопидогрела является достаточно низким, в случае если у пациента, принимающего клопидогрел, наблюдается повышение температуры или появляются другие признаки инфекции, следует провести обследование на предмет возможной нейтропении.При лечении клопидогрелом в одном случае наблюдалось развитие апластической анемии.Частота возникновения тяжелой тромбоцитопении (<80?109/л) составила 0,2% у пациентов, принимавших клопидогрел, и 0,1% у пациентов, принимавших АСК; сообщалось об очень редких случаях снижения числа тромбоцитов <30–109/л.В исследованиях CURE и CLARITY наблюдалось сопоставимое количество пациентов с тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах лечения.Другие клинически значимые нежелательные реакции, наблюдавшиеся при проведении клинических исследований CAPRIE, CURE, CLARITY COMMIT и ACTIVE-AНежелательные реакции, которые наблюдались во время проведения вышеуказанных клинических исследований разделены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA. Частота побочных реакций определялась по классификации ВОЗ как очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000, включая отдельные сообщения); частота неизвестна (определить частоту встречаемости побочного эффекта по имеющимся данным не представляется возможным).Со стороны нервной системы: нечасто— головная боль, головокружение, парестезия; редко— вертиго.Со стороны ЖКТ: часто— диспепсия, абдоминальные боли, диарея; нечасто— тошнота, гастрит, вздутие живота, запор, рвота, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки.Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто— сыпь, зуд.Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто— увеличение времени кровотечения, снижение количества тромбоцитов в периферической крови, лейкопения, снижение числа нейтрофилов в периферической крови, эозинофилия.Послемаркетинговый опыт применения клопидогрелаСо стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна— случаи серьезных кровотечений, преимущественно подкожных, скелетно-мышечных, глазных кровоизлияний (конъюнктивальные, в ткани и сетчатку глаза), кровотечений из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), носовых кровотечений, гематурии и кровотечений из послеоперационных ран и случаи кровотечений с летальным исходом (в особенности внутричерепные кровоизлияния, желудочно-кишечные кровотечения и забрюшинные кровоизлияния); агранулоцитоз, гранулоцитопения, апластическая анемия/панцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, приобретенная гемофилия А.Со стороны иммунной системы: частота неизвестна— анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь, перекрестные аллергические и гематологические реакции с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрел) (см. «Меры предосторожности»).Нарушения психики: частота неизвестна— спутанность сознания, галлюцинации.Со стороны нервной системы: частота неизвестна— нарушения вкусового восприятия.Со стороны сосудов: частота неизвестна— васкулит, снижение АД.Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна— бронхоспазм, интерстициальная пневмония, эозинофильная пневмония.Со стороны ЖКТ: частота неизвестна— колит (в т.ч. язвенный или лимфоцитарный), панкреатит, стоматит.Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна— гепатит (неинфекционный), острая печеночная недостаточность.Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна— макулопапулезная эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отек, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), экзема, плоский лишай.Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна— артралгия (боль в суставах), артрит, миалгия.Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна— гломерулонефрит.Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна— гинекомастия.Общие расстройства и нарушения в месте введения: частота неизвестна— лихорадка.Показатели лабораторных и инструментальных исследований: частота неизвестна— отклонение от нормы лабораторных показателей функционального состояния печени, повышение концентрации креатинина в плазме крови.