Латинское наименование

Dilaprel

Действующее вещество

Рамиприл*(Ramiprilum)

ATX

C09AA05 Рамиприл

Фармакологическая группа

Ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) ингибитор [Ингибиторы АПФ]

Нозологическая классификация (МКБ-10)

E14 Сахарный диабет неуточненныйI10 Эссенциальная (первичная) гипертензияI15 Вторичная гипертензияI21 Острый инфаркт миокардаI25.2 Перенесенный в прошлом инфаркт миокардаI25.9 Хроническая ишемическая болезнь сердца неуточненнаяI50.0 Застойная сердечная недостаточностьI64 Инсульт, не уточненный как кровоизлияние или инфарктI73.9 Болезнь периферических сосудов неуточненнаяI77.1 Сужение артерийN08.3 Гломерулярные поражения при сахарном диабете (E10-14+ с общим четвертым знаком .2)N28.9 Болезнь почки и мочеточника неуточненнаяN39.1 Стойкая протеинурия неуточненнаяZ72.0 Употребление табакаZ95.1 Наличие аортокоронарного шунтового трансплантатаZ95.5 Наличие коронарного ангиопластичного имплантата и трансплантата

Состав

Капсулы1 капс.активное вещество:рамиприл2,5 мг5 мг10 мгвспомогательные вещества: лактоза— 143/140,5/135,5 мг; кремния диоксид коллоидный (аэросил)— 3/3/3 мг; кальция стеарат— 1,5/1,5/1,5 мгкапсула твердая желатиновая (для дозировки 2,5 мг): корпус— титана диоксид— 2%, желатин— до 100 %; крышечка— титана диоксид— 2%, железа оксид желтый (железа оксид)— 0,6286%, желатин— до 100%капсула твердая желатиновая (для дозировки 5 мг): титана диоксид— 2%; железа оксид желтый (железа оксид)— 0,6286%; желатин— до 100%капсула твердая желатиновая (для дозировки 10 мг): титана диоксид— 2%; желатин— до 100%

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — гипотензивное.

Показания

артериальная гипертензия (в монотерапии или сочетании с другими гипотензивными препаратами, например диуретиками и БКК);хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии, в частности в комбинации с диуретиками);диабетическая или недиабетическая нефропатия, доклинические или клинически выраженные стадии, в т.ч. с выраженной протеинурией, в особенности при сочетании с артериальной гипертензией;снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта или сердечно-сосудистой смертности у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском:- с подтвержденной ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда в анамнезе или без него, включая пациентов, перенесших чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику, аортокоронарное шунтирование;- с инсультом в анамнезе;- с окклюзионными поражениями периферических артерий в анамнезе;- с сахарным диабетом с не менее чем одним дополнительным фактором риска (микроальбуминурия, артериальная гипертензия, повышение плазменных концентраций ОХ, снижение плазменных концентраций ХС-ЛПВП, курение);сердечная недостаточность с клиническими проявлениями, развившаяся в течение первых нескольких дней (со 2-х по 9-е сут) после острого инфаркта миокарда (см. «Фармакодинамика»).

Противопоказания

повышенная чувствительность к рамиприлу, другим ингибиторам АПФ или любому из компонентов препарата (см. «Состав»);ангионевротический отек (наследственный или идиопатический, а также после приема ингибиторов АПФ) в анамнезе— риск быстрого развития ангионевротического отека;гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний в случае единственной почки);артериальная гипотензия (сАД <90 мм рт. ст.) или состояния с нестабильными показателями гемодинамики;одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией;гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;первичный гиперальдостеронизм;тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина <20 мл/мин при площади поверхности тела 1,73 м2);гемодиализ;нефропатия, лечение которой проводится ГКС, НПВС, иммуномодуляторами и/или другими цитотоксическими препаратами (см. «Взаимодействие»);хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации (опыт клинического применения недостаточен);гемодиализ или гемофильтрация с использованием некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью, таких как высокопроточные мембраны из полиакрилнитрила (опасность развития тяжелых анафилактоидных реакций);аферез ЛПНП с использованием декстрана сульфата (опасность развития реакций повышенной чувствительности);проведение десенсибилизирующей терапии при реакциях повышенной чувствительности к ядам перепончатокрылых насекомых, таких как пчелы, осы;одновременное применение препаратов, содержащих алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 60 мл/мин);непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;беременность;период грудного вскармливания;возраст до 18 лет (опыт клинического применения недостаточен).Дополнительные противопоказания при применении препарата Дилапрел® в острой стадии инфаркта миокарда:тяжелая хроническая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по классификации NYHA);нестабильная стенокардия;опасные для жизни желудочковые нарушения ритма сердца;легочное сердце.С осторожностью: одновременное применение препарата Дилапрел® с препаратами, содержащими алискирен, или антагонистами рецепторов ангиотензина II (при двойной блокаде РААС имеется повышенный риск резкого снижения АД, развития гиперкалиемии и ухудшения функции почек по сравнению с монотерапией); состояния, при которых чрезмерное снижение АД является особенно опасным (атеросклеротические поражения коронарных и мозговых артерий); состояния, сопровождающиеся повышением активности РААС, при которых при ингибировании АПФ имеется риск резкого снижения АД с ухудшением функции почек (тяжелая артериальная гипертензия, особенно злокачественная артериальная гипертензия; хроническая сердечная недостаточность, особенно тяжелая или по поводу которой принимаются другие ЛС с антигипертензивным действием; гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии при наличии обеих почек (у таких пациентов даже незначительное увеличение концентрации креатинина в плазме крови может быть проявлением одностороннего ухудшения функции почек); предшествующий прием диуретиков; нарушения водно-электролитного баланса в результате недостаточного потребления жидкости и поваренной соли, диареи, рвоты, обильного потоотделения); нарушения функции печени (недостаточность опыта применения— возможно как усиление, так и ослабление эффектов рамиприла; при наличии у пациентов цирроза печени с асцитом и отеками возможна значительная активация РААС, см. выше); сахарный диабет (риск развития гиперкалиемии); нарушения функции почек (Cl креатинина >20 мл/мин при площади поверхности тела 1,73 м2) из-за риска развития гиперкалиемии и лейкопении; состояние после трансплантации почки; системные заболевания соединительной ткани, в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия, сопутствующая терапия миелотоксичными препаратами, способными вызвать изменения в картине периферической крови (возможно угнетение костномозгового кроветворения, развитие нейтропении или агранулоцитоза); пожилой возраст (риск усиления гипотензивного действия); гиперкалиемия.

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат Дилапрел® противопоказан при беременности. Поэтому перед началом лечения следует убедиться в отсутствии беременности.Если пациентка забеременела в период лечения, необходимо как можно раньше заменить лекарственную терапию препаратом Дилапрел® на другую терапию. В противном случае существует риск нарушения развития почек плода, снижения АД плода и новорожденного, нарушения функции почек, развития гиперкалиемии, гипоплазии костей черепа, олигогидрамниона, контрактуры конечностей, деформации черепа, гипоплазии легких, особенно в I триместре беременности.Рекомендуется вести тщательное наблюдение за новорожденными, которые подвергались внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, для выявления артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. При олигурии необходимо поддержание АД и почечной перфузии путем восполнения ОЦК и сосудосуживающих средств. У новорожденных имеется риск олигурии и неврологических расстройств, возможно, из-за снижения почечного и мозгового кровотока вследствие снижения АД, вызываемого ингибиторами АПФ (получаемых беременными и после родов).В исследованиях на животных было показано, что рамиприл выделяется с молоком лактирующих животных.Если лечение препаратом Дилапрел® необходимо в период лактации, то грудное вскармливание следует прекратить.

Описание лекарственной формы

Капсулы, 2,5 мг: твердые желатиновые №3, с корпусом белого и крышечкой желтого цвета.Капсулы, 5 мг: твердые желатиновые №3, с корпусом и крышечкой желтого цвета.Капсулы, 10 мг: твердые желатиновые №3, с корпусом и крышечкой белого цвета.Содержимое капсул: порошок или уплотненная масса белого или почти белого цвета, распадающаяся при нажатии.

Фармакодинамика

Образующийся под влиянием ферментов печени активный метаболит рамиприла— рамиприлат— является длительно действующим ингибитором АПФ (синонимы— кининаза II, дипептидилкарбоксидипептидаза I), представляющим собой пептидилдипептидазу. АПФ в плазме крови и тканях катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II, который обладает сосудосуживающим действием, и распад брадикинина, который обладает сосудорасширяющим действием. Поэтому при приеме рамиприла внутрь уменьшается образование ангиотензина II и происходит накопление брадикинина, что приводит к расширению сосудов и снижению АД. Повышение активности калликреин-кининовой системы в крови и тканях обусловливает кардиопротективное и эндотелиопротективное действие рамиприла за счет активации ПГ системы и соответственно— увеличения синтеза ПГ, стимулирующих образование оксида азота (NO) в эндотелиоцитах.Ангиотензин II стимулирует выработку альдостерона, поэтому прием рамиприла приводит к снижению секреции альдостерона и повышению содержания ионов калия в плазме крови.При снижении концентрации ангиотензина II в крови устраняется его ингибирующее влияние на секрецию ренина по типу отрицательной обратной связи, что приводит к повышению активности ренина плазмы крови.Предполагается, что развитие некоторых нежелательных реакций (в частности сухой кашель) также связано с повышением активности брадикинина.У пациентов с артериальной гипертензией прием рамиприла приводит к снижению АД в положении лежа и стоя без компенсаторного увеличения ЧСС. Рамиприл значительно снижает ОПСС, практически не вызывая изменения в почечном кровотоке и скорости клубочковой фильтрации. Антигипертензивное действие начинает проявляться через 1–2 ч после приема внутрь разовой дозы препарата, достигая наибольшего значения через 3–6 ч, и сохраняется в течение 24 ч. При курсовом приеме антигипертензивный эффект может постепенно увеличиваться, стабилизируясь обычно к 3–4-й нед регулярного приема препарата и затем сохраняясь в течение длительного времени. Внезапное прекращение приема препарата не приводит к быстрому и значительному повышению АД (отсутствие синдрома отмены).У пациентов с артериальной гипертензией рамиприл замедляет развитие и прогрессирование гипертрофии миокарда и сосудистой стенки.У пациентов с ХСН рамиприл снижает ОПСС (уменьшение постнагрузки на сердце), увеличивает емкость венозного русла и снижает давление наполнения левого желудочка, что, соответственно, приводит к уменьшению преднагрузки на сердце. У этих пациентов при приеме рамиприла наблюдается увеличение сердечного выброса, фракции выброса и улучшение переносимости физической нагрузки.При диабетической и недиабетической нефропатии прием рамиприла уменьшает скорость прогрессирования почечной недостаточности и время наступления терминальной стадии почечной недостаточности и благодаря этому снижает потребность в процедурах гемодиализа и трансплантации почки. При начальных стадиях диабетической и недиабетической нефропатии рамиприл уменьшает степень выраженности альбуминурии.У пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний вследствие сосудистых заболеваний (диагностированная ИБС, облитерирующие заболевания периферических артерий в анамнезе, инсульт в анамнезе) либо сахарного диабета с не менее чем одним дополнительным фактором риска (микроальбуминурия, артериальная гипертензия, увеличение концентрации общего холестерина (ОХ), снижение концентрации холестерина ЛПВП (ХС-ЛПВП), курение) присоединение рамиприла к стандартной терапии значительно снижает частоту развития инфаркта миокарда, инсульта и смертности от сердечно-сосудистых причин. Кроме этого, рамиприл снижает показатели общей смертности, а также потребность в процедурах реваскуляризации и замедляет возникновение или прогрессирование ХСН.У пациентов с сердечной недостаточностью с клиническими проявлениями, развившейся в первые дни острого инфаркта миокарда (2–9-е сут), при приеме рамиприла начиная с 3-х по 10-е сут острого инфаркта миокарда снижается показатель смертности (на 27%), риск внезапной смерти (на 30%), риск прогрессирования ХСН до тяжелой (III–IV функциональный класс по классификации NYHA)/резистентной к терапии (на 23%), вероятность последующей госпитализации из-за развития сердечной недостаточности (на 26%).В общей популяции пациентов, а также у пациентов с сахарным диабетом (как с артериальной гипертензией, так и с нормальными показателями АД), рамиприл значительно снижает риск развития нефропатии и возникновения микроальбуминурии.

Фармакокинетика

Всасывание. После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из ЖКТ (50–60%). Прием пищи замедляет его абсорбцию, но не влияет на полноту всасывания.Распределение. Биодоступность для рамиприла после приема внутрь 2,5–5 мг— 15–28%; для рамиприлата— 45%. После приема рамиприла внутрь плазменные Cmax рамиприла и рамиприлата достигаются через 1 и 2–4 ч соответственно. После ежедневного приема 5 мг/сут стабильная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается к 4-му дню. Связь с белками плазмы крови для рамиприла— 73%, рамиприлата— 56%. Vd рамиприла— 90 л, рамиприлата— 500 л.Метаболизм. В печени метаболизируется с образованием активного метаболита— рамиприлата (в 6 раз активнее ингибирует АПФ, чем рамиприл) и неактивных метаболитов— дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты, а также глюкуронидов рамиприла и рамиприлата. Все образующиеся метаболиты, за исключением рамиприлата, фармакологическую активность не имеют.Выведение. T1/2 для рамиприла— 5,1 ч; в фазе распределения и элиминации снижение концентрации рамиприлата в плазме крови происходит с T1/2, равным 3 ч, затем следует переходная фаза с T1/2, равным 15 ч, и длительная конечная фаза с очень низкими концентрациями рамиприлата в плазме крови и T1/2, равным 4–5 дням. T1/2 увеличивается при ХПН.Выводится почками— 60%, через кишечник— 40% (преимущественно в виде метаболитов).Особые группы пациентовУ здоровых добровольцев пожилого возраста (65–76 лет) фармакокинетика рамиприла и рамиприлата существенно не отличается от таковой у молодых здоровых добровольцев.При нарушении функции почек выведение рамиприла и его метаболитов замедляется пропорционально снижению клиренса креатинина; при нарушении функции печени замедляется превращение в рамиприлат; при сердечной недостаточности концентрация рамиприлата повышается в 1,5–1,8 раза.

Взаимодействие

Противопоказанные комбинацииИспользование некоторых высокопроточных мембран с отрицательно заряженной поверхностью (например полиакрилнитрильные мембраны) при проведении гемодиализа или гемофильтрации и использование декстрана сульфата при аферезе ЛПНП увеличивает риск развития тяжелых анафилактических реакций. Если пациенту необходимо проведение этих процедур, то следует использовать другие типы мембран (в случае проведения плазмафереза и гемофильтрации) или перевести пациента на прием гипотензивных препаратов других групп. Одновременное применение препарата Дилапрел® и препаратов, содержащих алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 60 мл/мин) и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение препарата Дилапрел® и антагонистов рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.Нерекомендуемые комбинацииПри одновременном применении с солями калия, калийсберегающими диуретиками (например амилорид, триамтерен, спиронолактон), другими лекарственными препаратами, способными увеличивать содержание калия в плазме крови (включая триметоприм, такролимус, циклоспорин) возможно повышение содержания калия в плазме крови (при одновременном применении требуется регулярный контроль содержания калия в плазме крови).Комбинированное применение рамиприла и телмисартана не рекомендуется, т.к. не обеспечивает лучший эффект по сравнению с раздельным применением. Кроме того, зафиксирована более высокая частота возникновения гиперкалиемии, почечной недостаточности, артериальной гипотензии и головокружения при комбинированном лечении.Комбинации, которые следует применять с осторожностьюПри одновременном назначении с гипотензивными ЛС (например диуретики) и другими препаратами, снижающими АД (нитраты, трициклические антидепрессанты, средства для общей и местной анестезии, баклофен, алфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин), отмечается потенцирование антигипертензивного эффекта; при комбинации с диуретиками следует контролировать содержание натрия в плазме крови.Следует применять с осторожностью комбинации рамиприла с препаратами, блокирующими РААС.С препаратом золота (натрия ауротиомалат) для в/в введения редко возможны гиперемия лица, тошнота, рвота, артериальная гипотензия.Со снотворными, наркотическими и обезболивающими ЛС возможно усиление антигипертензивного действияС вазопрессорными симпатомиметиками (эпинефрин, изопротеренол, добутамин, допамин) отмечается уменьшение антигипертензивного действия рамиприла, требуется регулярный контроль АД.С аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатиками, иммунодепрессантами, кортикостероидами (ГКС и минералокортикостероидами) и другими ЛС, которые могут влиять на гематологические показатели, увеличивается риск развития гематологических реакций.С солями лития отмечается повышение плазменной концентрации лития и усиление кардио- и нейротоксического действия лития. Поэтому следует контролировать содержание лития в плазме крови.С гипогликемическими средствами (например инсулины, гипогликемические средства для приема внутрь (производные сульфонилмочевины) в связи с уменьшением инсулинорезистентности под влиянием рамиприла возможно усиление гипогликемического эффекта этих препаратов вплоть до развития гипогликемии. Рекомендуется особенно тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови в начале совместного применения гипогликемических средств с ингибиторами АПФ.У пациентов, принимавших одновременно ингибиторы АПФ и вилдаглиптин, наблюдалось увеличение частоты развития ангионевротического отека.При одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибиторов mTOR (mammalian Target of Rapamycin— мишень рапамицина в клетках млекопитающих, например темсиролимуса) наблюдалось увеличение частоты развития ангионевротического отека.Комбинации, которые следует принимать во вниманиеС НПВС (индометацин, ацетилсалициловая кислота в суточной дозе более 3 г, ингибиторы ЦОГ-2) возможно ослабление действия рамиприла, повышение риска нарушения функц?

Побочные действия

Классификация частоты развития побочных эффектов согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (?1/10); часто (от ?1/100 до <1/10); нечасто (от ?1/1000 до <1/100); редко (от ?1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000, включая отдельные сообщения); частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным).Со стороны сердца: нечасто— ишемия миокарда, включая развитие приступа стенокардии или инфаркта миокарда, тахикардия, нарушения сердечного ритма (появление или усиление), ощущение сердцебиения, периферические отеки.Со стороны сосудов: часто— чрезмерное снижение АД, ортостатическая гипотензия, синкопальные состояния; нечасто— приливы крови к коже лица; редко— возникновение или усиление нарушений кровообращения на фоне стенозирующих сосудистых поражений, васкулит; частота неизвестна— синдром Рейно.Со стороны нервной системы: часто— головная боль, головокружение (ощущение легкости в голове); нечасто— вертиго, парестезия, агевзия (утрата вкусовой чувствительности), дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности); редко— тремор, нарушение равновесия; частота неизвестна— ишемия головного мозга, включая ишемический инсульт и преходящее нарушение мозгового кровообращения, нарушение психомоторных реакций (снижение реакции), ощущение жжения, паросмия (нарушение восприятия запахов).Со стороны органа зрения: нечасто— зрительные расстройства, включая расплывчатость изображения; редко— конъюнктивит.Со стороны органа слуха: редко— нарушения слуха, шум в ушах.Нарушения психики: нечасто— подавленное настроение, тревога, нервозность, двигательное беспокойство, нарушения сна, включая сонливость; редко— спутанность сознания; частота неизвестна— нарушение внимания.Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто— сухой кашель (усиливающийся по ночам и в положении лежа), бронхит, синусит, одышка; нечасто— бронхоспазм, включая утяжеление течения бронхиальной астмы, заложенность носа.Со стороны пищеварительной системы: часто— воспалительные реакции в желудке и кишечнике, расстройства пищеварения, ощущение дискомфорта в области живота, диспепсия, диарея, тошнота, рвота; нечасто— фатальный панкреатит (случаи панкреатита с летальным исходом при приеме ингибиторов АПФ наблюдались крайне редко), повышение активности ферментов поджелудочной железы в плазме крови, ангионевротический отек тонкого кишечника, боли в верхнем отделе живота, в т.ч. связанные с гастритом, запор, сухость слизистой оболочки полости рта; редко— глоссит; частота неизвестна— афтозный стоматит (воспалительные реакции слизистой оболочки полости рта).Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто— повышение активности печеночных ферментов и концентрации конъюгированного билирубина в плазме крови; редко— холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные поражения; частота неизвестна— острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (крайне редко с летальным исходом).Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто— нарушение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, увеличение количества выделенной мочи, усиление ранее существовавшей протеинурии, повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови.Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто— эректильная дисфункция с преходящей импотенцией, снижение либидо; частота неизвестна— гинекомастия.Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто— эозинофилия; редко— лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, уменьшение количества эритроцитов в периферической крови, снижение гемоглобина, тромбоцитопения; частота неизвестна— угнетение костномозгового кроветворения, панцитопения, гемолитическая анемия.Со стороны кожных покровов и подкожных тканей: часто— кожная сыпь, в частности макулезно-папулезная; нечасто— ангионевротический отек, в т.ч. и с летальным исходом (отек гортани может вызвать обструкцию дыхательных путей, приводящую к летальному исходу), кожный зуд, гипергидроз (повышенное потоотделение); редко— эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис; очень редко— реакции фотосенсибилизации; частота неизвестна— токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, пемфигус, утяжеление течения псориаза, псориазоподобный дерматит, пемфигоидная или лихеноидная (лишаевидная) экзантема или энантема, алопеция.Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто— мышечные судороги, миалгия; нечасто— артралгия.Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна— синдром неадекватной секреции АДГ (СНС АДГ).Со стороны обмена веществ и питания: часто— повышение содержания калия в крови; нечасто— анорексия, снижение аппетита; частота неизвестна— снижение содержания натрия в крови.Со стороны иммунной системы: частота неизвестна— анафилактические или анафилактоидные реакции (при ингибировании АПФ увеличивается тяжесть анафилактических или анафилактоидных реакций на яды перепончатокрылых насекомых), повышение титра антинуклеарных антител.Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто— боли в груди, чувство усталости; нечасто— повышение температуры тела; редко— астения (слабость).